在电子显微镜照片中，被疟原虫感染的红细胞为蓝色，未感染的红细胞为红色。图片来源：过敏和传染病研究所

当疟原虫侵入血红细胞时，它需要宿主细胞膜的一部分来建立一个防护舱。为了能够正常生长，疟原虫窃取血红细胞的营养和往血红细胞里面倾倒垃圾，然后对血红细胞进行一系列的改造，以将血红细胞打造成适合疟原虫生存的一个家。

但新的研究表明，参与这些改造的蛋白质必须通过疟原虫防护舱的一个小孔才能够进入血红细胞中。当科学家破坏细胞培养基中的孔通道时，疟原虫停止生长并死亡。

“疟疾寄生虫会分泌数百多样的蛋白质抓住并控制血红细胞，” 本文第一作者、博士后研究学者乔希R.贝克博士说。“我们一直在寻找一个所有的这些蛋白质必须分泌的单一步骤，这看起来就像这样一个瓶颈。”

由澳大利亚Burnet学院和迪肯大学的研究人员领导的另一项研究也在《Nature》发表了相同的问题，也突出了小孔对疟原虫的生存的重要性。究人员认为，阻塞小孔使寄生虫进入入致命的监狱中，它再也无法从红细胞中盗取资源或处置其废物。

疟原虫，恶性疟原虫，是世界上最致命的病原体。疟疾主要是通过感染的蚊子叮咬而传播的，这种疾病最常见于非洲。根据世界卫生组织报道，2012年,全球估计有2.07亿疟疾病例发生，导致627,000人死亡。疟原虫的许多种族产生耐药性，研究人员正在努力寻找新的药物靶标。

本文的资深作者、华盛顿大学霍华德·休斯医学研究所的研究员、分子微生物学和医学教授丹尼尔·戈德堡博士，研究疟疾如何影响红细胞的。

在新的研究中，他和他的同事们观察了热休克蛋白101(HSP101)。科学家之所以将这个蛋白家族命名为“热休克”，是因为当细胞过热或高压时，这些蛋白就会变得活跃。这些蛋白质具有多种功能，包括指导其他蛋白质的折叠和展开。

先前的研究已经表明，HSP101可能参与蛋白质的分泌。在细胞培养中，研究人员使HSP101丧失功能，希望阻止一些疟疾蛋白的分泌。令他们吃惊的是，他们停止了所有的疟疾蛋白的分泌。

“我们认为这是一个非常有前途用于开发药物的靶标，” 戈德堡说。 “要获得一个新的药物，我们还有很长的路要走。但在短期内，我们可能会筛选出多种化合物，看看它们是否有阻止HSP101的潜力。”

科学家们认为，HSP101可能准备好用于分泌的疟原蛋白，然后通过打开疟原虫的小孔进入红细胞中。这个准备工作的一部分可能涉及蛋白质展开为线性形式，使它们能够更轻松地通过狭窄的小孔。HSP101也可能赐予蛋白质一个生化踢，推动它们通过小孔。

贝克指出，伯内特研究所的研究人员通过禁用另一种蛋白质(被认为是参与蛋白质通过这个孔的通道)，使疟原虫类似的方式无效。

“这项研究表明我们也许能够找到多个组件过程的药物靶标，”他说。 “此外，许多参与分泌的蛋白质是不同于任何人类蛋白质，这意味着我们也许可以禁用它们而不会影响人体重要蛋白质。”

原文摘要：

PTEX component HSP101 mediates export of diverse malaria effectors into host erythrocytes

Josh R. Beck, Vasant Muralidharan, Anna Oksman & Daniel E. Goldberg

To mediate its survival and virulence, the malaria parasite Plasmodium falciparum exports hundreds of proteins into the host erythrocyte. To enter the host cell, exported proteins must cross the parasitophorous vacuolar membrane (PVM) within which the parasite resides, but the mechanism remains unclear. A putative Plasmodium translocon of exported proteins (PTEX) has been suggested to be involved for at least one class of exported proteins; however, direct functional evidence for this has been elusive. Here we show that export across the PVM requires heat shock protein 101 (HSP101), a ClpB-like AAA+ ATPase component of PTEX. Using a chaperone auto-inhibition strategy, we achieved rapid, reversible ablation of HSP101 function, resulting in a nearly complete block in export with substrates accumulating in the vacuole in both asexual and sexual parasites. Surprisingly, this block extended to all classes of exported proteins, revealing HSP101-dependent translocation across the PVM as a convergent step in the multi-pathway export process. Under export-blocked conditions, association between HSP101 and other components of the PTEX complex was lost, indicating that the integrity of the complex is required for efficient protein export. Our results demonstrate an essential and universal role for HSP101 in protein export and provide strong evidence for PTEX function in protein translocation into the host cell.

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