美国华盛顿州立大学的科学家已经确定DNA修复的关键步骤，这有可能有助于开发遗传性疾病的靶向基因治疗法，如“月球来的孩子”和结肠癌的常见形式。相关文章发表于2014年8月18日的《PNAS》杂志上。

Peng Mao在华盛顿州立大学分子生物科学系的他的实验室。

图片来源：丽贝卡E.菲利普斯

美国华盛顿州立大学的科学家已经确定DNA修复的关键步骤，这有可能有助于开发遗传性疾病的靶向基因治疗法，如“月球来的孩子”和结肠癌的常见形式。

这种疾病是由错误的DNA修复系统引起的，该系统提高患癌症和其它条件的风险。相关文章发表于2014年8月18日的《PNAS》杂志上。

董事教授Michael Smerdon和博士后研究员Peng Mao发现，当DNA被破坏时，一个特定的蛋白质首先必须被“解开扣子”，以方便获取DNA的“修理队”。如果没有蛋白解开这一过程，进入受损位点的这一过程会被染色质的紧凑排列的基因和蛋白质阻拦。

Smerdon和Mao的发现是首次记录了修复过程在染色质上是如何发生的细节之一。

DNA修复日常需求

Smerdon说，每个人体细胞都会遭受各种各样的攻击，每天最多可以创建100,000 个DNA损伤。细胞必须不断的修复这些损伤，以及迅速产生可替代的DNA和蛋白质。

RNA聚合酶就像一个小火车头，不断来回地进行DNA的复制遗传信息。当它达到蛋白质是细胞所需的一个基因时，它就会停止，并解开双链DNA，然后复制一条链，并将这条链发送到机器中生产新的蛋白质。

但是，Smerdon说，当DNA遭到紫外线辐射或有害物质损坏时，它就会形成一个坚不可摧的块状，使得RNA聚合酶停止。就像铁轨上的巨石，毫无生命的肿块阻断了该基因生产所有的蛋白质。除非很快就能够进行修复，否则细胞就会死亡。

在健康的人群中，酶的维修人员与RNA聚合酶一同移动，并立即冲进去切除损伤和消除痕迹。这就是所谓的转录偶联修复，或TCT，四个已知的DNA修复系统之一的一个方面。Smerdon说，在任何修复系统中，甚至只有局部缺陷都有可能导致危及生命的病症。

月球来的孩子

Smerdon的实验室研究了修复缺陷疾病，如着色性干皮病或XP，在1874年首次发现作为一个可能的遗传疾病。被称为月球来的孩子，XP患者缺乏切除受损DNA的酶，并对紫外线照射非常敏感，甚至在荧光灯下，皮肤都能够起泡。

他们的皮肤癌发病率比没有异常的人们高出2000倍。他们只有在黑暗中才能够安全。

Smerdon和他的同事还研究科凯恩综合征，一种TCR缺陷疾病，可导致极端的阳光敏感，神经系统退化和过早老化。

其他的DNA修复缺陷也可导致各种各样的疾病，如白血病，乳腺癌和遗传性非息肉性大肠癌(导致西方国家大肠癌的一种常见原因)。

松开腰带

利用酵母和人类细胞，Smerdon，Mao和他们的研究团队发现，正常的TCR修复过程有两个关键的步骤，以及一种叫做H2B的染色质蛋白质在第一步中起着至关重要的作用。

为了帮助修复酶能够进入被大力保护的DNA中，H2B首先会解开一个较小的蛋白质的扣子，就像你在一顿丰富的大餐后放松你的皮带一样，这使得DNA链放松和分开。随着链的打开，维修人员才有空间进来和清楚损伤区域。

这较小的蛋白质的解开，被称为deubiquitylation。Smerdon和Mao说，这个过程使得DNA的修复效率更高，并且没有它的修复是不可能的。

他们的发现作为进一步研究染色质中的DNA修复在很大程度上的未知领域的基础。他们的目标是更好地了解这一过程在人类身上的工作机理。

基因疗法

“即使在基本技术层面上，我也没有忽视这项研究最终对人体健康而言所能做的，” Smerdon说。

“其中一个正在开发的治疗方法是靶向基因疗法，”他说。“如果一个病人有一个特定的基因突变，这个疗法会为他们提供一个正常的拷贝来试图纠正变异基因。虽然它已在某些疾病已经成功地做到这一点，但它仍然被修复缺陷案例中研究。”

Mao推测，在未来，有DNA修复问题的人可能会吃一种可以提供修复酶活性的药物，就可以达到治疗的目的。但这个想法还没有任何临床试验。

原文摘要：

UV damage-induced RNA polymerase II stalling stimulates H2B deubiquitylation

Peng Mao, Rithy Meas, Kathleen M. Dorgan and Michael J. Smerdon

Histone H2B monoubiquitylation plays an important role in RNA polymerase II (RNAPII) elongation. Whether this modification responds to RNAPII stalling is not yet known. We report that both yeast and human cells undergo a rapid and significant H2B deubiquitylation after exposure to UV irradiation. This deubiquitylation occurs concurrently with UV-induced transcription arrest and is significantly reduced in a DNA damage-bypassing RNAPII yeast mutant. Consistent with these results, yeast deubiquitylases Ubp8 and Ubp10 are associated with the RNAPII complex. Moreover, simultaneous deletion of Ubp8 and Ubp10 leads to a lack of H2B deubiquitylation after UV exposure. Consequently, nucleotide excision repair at an actively transcribed gene locus is decreased, whereas UV-induced RNAPII degradation is increased in ubp8Δubp10Δ mutant cells. These results indicate that eukaryotic cells respond to RNAPII arrest by deubiquitylating H2B to coordinate DNA repair and RNAPII degradation.

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