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 华盛顿大学医学院的发育生物学教授David M. Ornitz博士，研究了一组称为成纤维细胞生长因子(或FGF蛋白家族)的蛋白质。FGF蛋白质是在胚胎发育、组织维护和伤口愈合中发挥广泛作用的信号分子。它们与特定受体分子FGFRs(位于身体许多类型细胞的表面)相互作用。 当一个器官受伤时，愈合过程包括新血管的生长。因为血管内皮细胞和血细胞自身对于新血管的发育非常重要，所以Ornitz及其同事想知道，如果他们关闭FGFR1和FGFR2蛋白(存在于血管内皮细胞中的FGF信号的两个主要介质)的信号会发生什么?他们的策略不同于以往的研究，更广泛地关闭这个信号。 Ornitz指出：“我们注意到的第一件事情——同时也令我们相当惊讶的是，小鼠是完全正常的。它们东奔西跑，并能活到高龄。我们做了基因测试，以确保它们真正缺乏这些蛋白质。但是当我们挑战这些小鼠时，我们发现，与同窝出生仔畜相比，它们受伤的皮肤愈合地更慢，并且受伤部位周围的血管密度明显下降。” 研究人员也查看了小鼠的眼睛。像任何其他器官一样，在眼睛中有新血管生长以应对疾病或损伤。但是不同于身体其他部位，此处的新血管并不理想，因为它们出血，造成瘢痕组织形成并阻止光传到视网膜，引起视力丧失。 新的研究表明，人体内增加的fgf信号，可通过增加损伤后的新血管生长，从而有助于伤口愈合。特别是那些有伤口愈合麻烦的人，如糖尿病相关的足部溃疡。Ornitz指出，在日本，在临床上人类FGF2已经被用作一种局部喷雾，用于足部溃疡和类似的伤口愈合。 相反，抑制眼睛中的这些通路，可能有助于老年性黄斑变性或糖尿病性视网膜病患者。这些患者生出新的血管来应对这些病变或受损状态，但是新的血管只用来遮挡视线，并不能帮助治愈异常的眼疾。 因为研究表明，这些FGF通路并不参与异常发育和组织维护，所以，任何促进或抑制这些信号的治疗方法，可能都不会影响健康的组织。 Barnes-Jewish 医院的Apte称：“这是重要的一点。在糖尿病中，因为疾病的影响，视网膜的正常血管变得脆弱。用任何一种靶向治疗，我们都担心会破坏正常的血管。但是我们的研究表明，抑制眼睛中的FGF信号，可以预防这种异常的反应，而不会伤害正常的血管。” 原文摘要： Endothelial cell FGF signaling is required for injury response but not for vascularhomeostasis Sunday S. Oladipupo, Craig Smith, Andrea Santeford, Changwon Park, Abdoulaye Sene,Luke A. Wiley, Patrick Osei-Owusu, Joann Hsu, Nicole Zapata, Fang Liu, Rei Nakamura,Kory J. Lavine, Kendall J. Blumer, Kyunghee Choi, Rajendra S. Apte, and David M. Ornitz
Endothelial cells (ECs) express fibroblast growth factor receptors (FGFRs) and are exquisitely sensitive to FGF signals. However, whether the EC or another vascular cell type requiresFGF signaling during development, homeostasis, and responseto injury is not known. Here, we show that Flk1-Cre or Tie2-Cre mediated deletion of FGFR1 and FGFR2 (Fgfr1/2Flk1-Creor Fgfr1/2Tie2-Cre mice), which results in deletion inendothelial and hematopoietic cells, is compatible with normal embryonic development. As adults, Fgfr1/2Flk1-Cre mice maintain normal blood pressure and vascular reactivity and integrity under homeostatic conditions. However, neovascularization after skin or eye injury was significantly impaired in both Fgfr1/2Flk1-Cre and Fgfr1/2Tie2-Cre mice, independent of either hematopoietic cell loss of FGFR1/2 orvascular endothelial growth factor receptor 2 (Vegfr2) haploinsufficiency. Also, impaired neovascularization was associated with delayed cutaneous wound healing. These findings reveal a key requirement for cell-autonomous ECFGFR signaling in injury-induced angiogenesis, but not forvascular homeostasis, identifying the EC FGFR signalingpathway as a target for diseases associated with aberrantvascular proliferation, such as age-related macular degeneration, and for modulating wound healing without the potential toxicity associated with direct manipulation of systemic FGF or VEGF activity.
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