生命科学系列之（五）

    今年4月，好莱坞当红女星安吉丽娜·朱莉为预防罹患乳腺癌，宣布已接受双侧乳腺组织切除手术。朱莉做出这项决定，依据是癌症基因检测。而这类前沿基因技术已在国内应用，深圳大学生命科学学院教授苟德明的团队研发的基因检测和干扰技术，将为癌症早期诊断和预防提供技术基础。与此同时，在深圳第二人民医院，另一场抗癌实战正在进行———通过在患者体外培植免疫细胞军队，增强它们对癌细胞的辨别能力，再将它们回输到患者体内杀灭癌细胞。这种生物疗法的医学原理与苟德明团队的研究如出一辙。

    有数据显示，深圳2 0 12年常住人口新发恶性肿瘤1.1万余例，同比增加3 3 1例，深圳的癌症呈现逐年高发态势。而今日兴起的癌症基因检测及生物疗法，或许有助他们走出困境。

    突破从基因检测起步

    今年4月27日，好莱坞女星安吉丽娜·朱莉发表声明，为预防罹患乳腺癌，她已经接受双侧乳腺组织切除手术。这个消息，让全世界的人都开始关注一种名叫BRCA 1的基因以及乳腺癌预防手术。

    朱莉做出这项惊人决定，依据是癌症基因检测。现代科学证明：人类的一切疾病都与基因有关。一切生命的存在或衰亡形式都是由基因决定的，癌症也是如此。在相同的环境中生活，十几年、几十年下来，每个人患的病并不是相同的。拿癌症为例：有人患肝癌，有人患肠癌，有人患肺癌，有人患胃癌……决定性的因素是每个人的遗传基因不同。朱莉正是借助名人的身份，告诉有乳腺癌或卵巢癌家族史的女性，关于基因检测和预防性切除乳腺手术的意义。

    这类前沿基因技术已在国内实际应用，深圳大学生命科学学院教授苟德明与其课题组研发的“禽流感直扩R T -PCR快速基因检测技术”就是如此，这一全新的基因检测技术也成为癌症早期诊断和预防的基础。苟德明目前的主要研究方向包括基因直接扩增（PC R ）技术和有保证的基因干扰技术等。

    对癌症，早发现早诊断的治疗效果比晚期发现更有效。苟德明的研究是从一根毛发、一滴血、甚至一个细胞中，直接扩增待检测的基因，并分析其是否发生突变。借助这一基因快速检测技术，即便是数百甚至数千份样本，也能在1天内完成检测。

    例如，在广东发病率极高的鼻咽癌，100%都与EB病毒感染相关，90%以上患者会显示为EB病毒高抗体。对于鼻咽癌的早期检测，E B病毒筛查是非常重要的环节，利用基因直接扩增技术，将检测对象的1滴血液直接加入反应管中进行反应，不仅可大大缩短检测环节，还能准确检测到个体基因中的病毒含量。一旦发现E B病毒含量异常，苟德明第二个研究成果———有保证的基因干扰技术，便开始执行锁定和破坏病毒。

    癌症难以根治，关键在于恶性肿瘤细胞中有一小部分癌干细胞，虽然所占比例不大，但成瘤能力特别强，被认为是恶性肿瘤成瘤、发展、转移和治疗后复发的根源。利用基因干扰技术，可以成功地干扰癌基因而抑制这些癌干细胞的生长。基因干扰技术依赖于一个小R N A （siR N A ），它就像一颗子弹，可以击中变异基因。但此前，这一技术遇到了瓶颈———siR N A这个子弹由于在设计环节存在一些不确定性，导致发射10发子弹，能命中肿瘤细胞的仅有两三颗。

    苟德明和他的团队找到一种F1因子，它好比步枪上的“小准星”，哪怕子弹设计得并不完美，加上它之后，命中率也会大大提高，从之前的20%的命中率，提高到70%以上。F1因子还会提高子弹的杀伤力，让子弹击中到肿瘤细胞的致命部位，有效干扰、抑制肿瘤生长。

    生物疗法原理“完美”

    人类对癌症的研究其实早在200年前就出现，最初的治疗手段是手术切除。1809年，在没有麻醉的情况下，人类实施了第一例手术治疗卵巢癌。1895年，X线的发现推动了放射性治疗的发展，随着计算机技术的进步，医学家可以精准地将射线定位到肿瘤组织进行治疗，减少对正常组织的损伤和破坏。

    但到上个世纪50年代，这一医学技术遇到瓶颈，只有三分之一的肿瘤得到有效控制。于是，医学家再次寻找新的治疗方法———化疗。“从化疗研究开始到其进入临床成为常规治疗方案，用了数十年的时间。”北科生物执行总裁刘沐芸介绍说。

    尽管治疗肿瘤的方法有手术、放疗及化疗三种，但都属损伤性、消耗性治疗。癌细胞被杀死时，人体的损耗可能也差不多了。“就好比一场抗癌战争，战争越激烈，对”战场“破坏性越强。”刘沐芸比喻，人体就如同战场，治疗作用越厉害，对身体尤其是免疫系统的破坏性也就越强。

    虽然近几年，靶向药物治疗进展很多，但耐药性与严重副反应是需要解决的问题。医学家开始意识到，治疗并不是全部杀灭肿瘤细胞，还可以让肿瘤细胞不活跃，由免疫系统发挥作用，让其保持平衡和稳定状态，人可以带瘤生存。2010年，宾夕法尼亚大学的肿瘤研究小组采用基因工程修饰T细胞的方法，对难治性的慢性白血病产生突破性的临床疗效，病人体内肿瘤细胞被全部清除。

    1985年，美国就批准了肿瘤免疫细胞治疗药物。北科生物从2010年起，开始关注个体化靶向免疫细胞治疗。这一疗法的原理，是采集病人血液，在具备资质的制备中心进行分离、纯化、培养免疫细胞，依据患者肿瘤细胞表面的特异性分子标记或抗原表达，转染或负载免疫细胞；或将免疫细胞作为载体负载单抗，然后在医院回输给病人。

    T细胞是人体的获得性免疫细胞。刘沐芸解释，这种治疗方法是将识别肿瘤相关抗原的单链抗体和T细胞相结合为一体，将抗体对肿瘤抗原的高亲和性和T细胞的杀伤机制相结合。就如同在T细胞上装一个“弹头”，然后引导T细胞到“目标”，精确置导，最后消灭肿瘤细胞。“肿瘤细胞表面会有特异性表达，正常细胞不表达这种特异性标志。”刘沐芸说，肿瘤免疫细胞治疗方面出现的系列重大突破，是源于生命科学领域系列基础研究与循证医学研究成果，以及随着转化医学的兴起而逐渐建立的跨学科、跨专业、跨界合作的转化医学平台，“没有200多年的生命科学领域的研究突破与进展，就不会有这样一系列的肿瘤研究的重大突破和进步。”

    不过，无论是苟德明团队还是北科生物的研究，生物疗法的原理听上去很完美，但研究尚处于实验室阶段，转化为临床还需要很长的路要走。苟德明教授坦言，科研团队所做的更多是基础性研究，好比在演习的练习场中，杀灭敌人的效果非常好，可真正投入到实战中，效果如何依旧未知。

    “这一原理是在体外进行治疗的，人体系统非常复杂，有很多层次来阻挠它的进入。”苟德明担心，研究目前还处于细胞水平，也就是说，把细胞分离出来，放在培养箱中进行培养，然后用这个技术去抑制、破坏癌症，效果非常好。可是在人体中，通过静脉注射让免疫细胞进入血液循环，如何不被人体自身的免疫系统破坏，还能顺利透过人体多层组织，最后抵达人体深处，比如腹部或者肝脏等核心肿瘤的部位，还有一条漫长的路要走。

    临床上的突破

    70多岁的庄伯今年初不幸罹患小细胞肺癌，因为肿瘤的压迫，他的胳膊总是肿胀。一次化疗下来，庄伯的白细胞就下降到只有正常人的1/10，呕吐频繁。今年6月，庄伯开始接受生物治疗。医生从他体内抽出免疫细胞，一方面在培养箱里繁殖出更多的免疫细胞，另一方面则用生物制剂进行活化，将它们武装成一支免疫军队，再注射入庄伯的身体。复查发现，庄伯体内的肿瘤病灶已经消失。

    庄伯所采用的肿瘤治疗方法，正是生物疗法的临床体现。

    当人体的质检员———免疫系统出现故障时，不合格的细胞就会逃过检查或者无法被消灭，进而转变成癌细胞并繁衍壮大。深圳第二人民医院肿瘤生物治疗科主任田耕解释，生物疗法通过培植更多的免疫细胞—人体的“警察”，在体外对它们进行武装，通过活化功能增强它们对癌细胞的辨别能力，再将它们输入到人体内，通过这些全副武装的“警察”对癌细胞进行杀灭。这种医学原理与北科生物及苟德明团队所研究的如出一辙。

    2010年后，这种技术从国外被引入到深圳，用于治疗包括胃癌、肝癌、肺癌、结肠癌、乳腺癌等癌症，但由于还是新技术，只能作为放疗和化疗的辅助手段。

    目前临床应用最广泛的细胞生物治疗是CIK细胞治疗，已在深圳两家医院投入使用。其技术是从患者自体外周血（20-100毫升）中分离单个核细胞，经过体外刺激扩增培养，使在生理条件下具有杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞的杀伤性效应的细胞亚群，包括CD 8+杀伤性T淋巴细胞在内的免疫细胞得到大量扩增和活化，之后经一次或多次回输给患者。

    市第二人民医院于今年初引进D C -C IK联合治疗，D C （树突状细胞）能够准确识别肿瘤抗原并将信息传递给人体免疫系统，C IK细胞是人体免疫系统中的肿瘤杀伤细胞，可通过发挥自身细胞毒性和分泌细胞因子杀伤肿瘤，二者联合就完成从辨别敌人（肿瘤细胞）到消灭敌人的全过程，可以显著抑制肿瘤细胞生长、并逐一消灭肿瘤细胞，最大限度调动患者自身的免疫系统对抗肿瘤。

    同样地，虽然D C-CIK治疗理念非常科学，但在这种理念转化为临床治疗时却有其局限性。因为不同人的肿瘤是不一样的，每个病人的肿瘤都有其特点。现代医学在如何鉴别出每个病人肿瘤的特点方面遇到瓶颈，就是说在辨别敌人（肿瘤细胞）时遇到困难。因此，D C-CIK细胞治疗的疗效远没有达到其设计理念的要求，因此治疗效果还有待进一步提高。

    目前，深圳即将引入一系列尖端的生物治疗技术，国际知名肿瘤免疫学家、美国贝勒医学院终身教授王荣福已经获得2013年深圳孔雀计划的资助，以王荣福牵头的团队将携带包括C A R转导T细胞治疗技术、T C R转导T细胞治疗技术等国际领先技术落户深圳，这两种技术能有针对性地对慢性淋巴癌和白血病的癌细胞进行治疗，目前实验基地已经落户大鹏，设备已经到位。

    田耕介绍，这种T细胞治疗新技术与已经应用的生物疗法的最大不同，在于锁定癌细胞的精确性很高。如果将癌细胞比作人体内的坏人，传统的治疗方法是在大街上派驻更多的军队，提供更多的武器，通过加大威慑，让坏人不敢为非作歹，但这种方法相对费时费力。而新的治疗方法则能够锁定癌细胞，“癌细胞会有共性，就像一些黑帮都有其独特的文身标记，新方法的优势就是能够锁定这些有独特文身的危险分子，然后准确打击”。

    名词解释

    生物疗法

    生物免疫治疗是一种自身免疫抗癌的新型治疗方法。它是运用生物技术和生物制剂对从病人体内采集的免疫细胞进行体外培养和扩增后回输到病人体内的方法，来激发、增强机体自身免疫功能，从而达到治疗肿瘤的目的。癌症生物治疗已被视为继手术、放疗、化疗之后的第四种治疗方法。生物疗法包括细胞因子治疗、免疫细胞治疗、基因治疗、分子靶向治疗和抗体治疗等。

    记者观察

    用新疗法助患者走出心理困境

    面对癌症，我们应该怎么办？答案很简单也很复杂。设身处地地想，如果至亲忽然罹患癌症，医生问你是否要竭尽现代医学所能去挽救，相信大部分家属都会不假思索地请求使用一切可以使用的手段。但这真的对患者好吗？当他们的气管将被切开，插上导管，连接到机器上，并被不停地灌药，或者不断接受放疗化疗，忍受恶心呕吐等诸多的不良反应，只为将生命延长一些，有些人宁愿放弃这种模式。医学发展是有局限的，永远有难题没有克服，与其痛苦挣扎，不如有尊严地死去。而生物疗法实际上在两种抉择里提供了一种相对温和的可能，事实上它确实在临床治疗中作为一种对重度癌症患者及老年患者的替补疗法来使用。在部分案例中，它起到延长生命周期的效果，而实施过程也不会给患者带来痛苦。一位美国医生的墓志铭对医学进行了这样的概括：有时是治愈；常常是帮助；总是去安慰。这同样适用于现在的生物治疗癌症技术，这门技术距离真正克服癌症，还有相当一段距离要走，但它将温和治疗的概念引入常常发生过度医疗的癌症治疗领域，其实本身就是一种进步。

    策划：普德法 亚牛 谢江涛

    统筹：普德法 亚牛 张哲 刘晓燕

    主笔：南都记者 张小玲

    采写：南都记者 朱倩 文婷 张小玲

    摄影：南都记者 陈文才

 

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