对于60岁以上中危-2或高危的骨髓增生异常综合征患者，是否应在进展为急性髓系白血 病前行异基因造血干细胞移植？—来自52届美国血液病学年会的报告

泉州市第一医院血液科朱雄鹏

李纯团 翻译　 朱雄鹏 审校

病例：一个既往体健的65岁男性患者，向他的初级保健医生诉说最近几个月出现进行性疲劳，接下来他被发现贫血（血红蛋白7.5mg/ml）和粒细胞减少（中性粒细胞绝对计数1000/uL）。进一步实验室检查显示，促红细胞生成素水平升高和铁储存正常，骨髓活检显示2系病态造血和8％原始细胞，细胞遗传学检查显示染色体7q克隆性缺失。大约每2个星期他需要输一次红细胞。然后他开始接受去甲基化药物治疗，并咨询有关造血干细胞移植的问题。 经HLA检查，他找到一个HLA相合的同胞供者。

在这个病例中，患者属原发性骨髓增生异常综合征（MDS），国际预后积分系统（IPSS）为2分（中危-2），世界卫生组织预后评分（WPSS）为5分（风险分级为“非常高”）。根据WPSS中“非常高”风险分级，预计他的中位总生存期为9-12个月，在1-2年内转化急性髓系白血病（AML）可能性很高。虽然通过积极治疗可提高生存期，但要获得长期无病生存（DFS）的希望很渺茫。造血干细胞移植目前仍然是唯一治愈MDS的方法。然而，目前许多造血干细胞移植临床试验排除了60岁以上的患者，像这位器官功能和体能状态良好的老年患者，行造血干细胞移植有证据支持吗？

为了评估造血干细胞移植对60岁以上MDS患者的作用，通过PubMed进行检索，检索采用以下主题词：“Myelodysplastic Syndromes或MDS”与“Hematopoietic Stem Cell Transplantation”和“Aged”，结果有154条符合检索标准，包括27条综述和40条临床试验。然后采用以下限制进行二次检索，包括对象为人类、临床试验、采用Meta分析、随机对照试验及语言为英语，同时排除Ⅰ期试验、药代动力学研究、案例系列、非MDS的研究及移植物抗宿主病（GVHD）的预防等研究。结果没有发现关于评估中危至高危老年MDS患者行造血干细胞移植的随机对照临床试验，其中最高级别的证据是前瞻性队列研究，而大型回顾性综述是占主导地位的证据形式。表1列出了本次综述所涉及的研究以及它们的特点。

两个研究阐述了年龄与移植结果的关系。LIM等回顾性研究分析从1998年到目前在欧洲骨髓移植协作组（EBMT）登记的1333名MDS移植患者，这些患者年龄在50岁以上，34%患者超过60岁，其中移植预处理方案有38%为清髓性，62%为减低预处理强度（RIC）。在多因素分析中，年龄不是复发或存活的重要因素。在非复发死亡率中重要的因素包括预处理方案、移植并发症及供者的配型。在年龄大于60岁组与小于60岁组中，其4年总生存期无显著差别，但是复发率在大于60岁组却明显升高（32%vs41%,比值为1.32，P＝.02）。最终，复发率和生存率明显受不良染色体核型的影响。这项回顾性研究显示，年龄不应该成为限制病人进行移植的因素。然而，在这项研究中提示细胞遗传学变化及原始细胞大于5％将患者划进高复发风险的行列。在另一项研究中，McClune回顾性研究分析1995年到2005年在国际血液和骨髓移植研究中心登记的535名MDS患者和545名处于第一次缓期的AML患者（154名由MDS或MPD转化而来）。与以前的研究相比，该移植预处理为减低预处理强度（RIC）或者为非清髓性（NMA），其中有34%MDS患者和36％的AML患者大于60岁。在MDS组和AML组，年龄均没有明显影响非复发死亡率、无病生存期及长期生存期。1/3长期控制良好MDS病人与年龄无关，因此支持造血干细胞移植对60岁以上MDS患者治愈的可能性。

本研究中有许多关于移植预处理方案的研究。在Martino等回顾分析调查中，有836名MDS患者（其中有39%大于50岁）行造血干细胞移植，经统计在3年无进展期（PFS）、长期生存期（OS）比较中，RIC组与NMA组无明显差异（33%vs39%）。NMA组呈现较低的非复发死亡率，但同时也带来较高的复发率。继发性AML、年龄大于50岁及移植前化疗未能获得完全缓解等因素可造成较低的PFS、OS。由Laport等进行的一个多中心前瞻性研究中，148例患者包括MDS、骨髓增殖性疾病、MDS继发AML等，接受了非清髓性异基因造血干细胞移植。患者年龄为26-73岁，其中47%患者年龄大于60岁。尽管因样本量少限制了组间统计，但与原发性MDS相比，继发性AML的3年复发率仍较高(49% vs 40%)。结合另3篇文章，移植后3年复发率为34%-43%，3年总生存率为20%-40%。这些资料支持对大于60岁MDS患者行造血干细胞移植的可行性。

Valcarcel等报道了关于MDS或AML老年患者（41%大于60岁）应用相同的预处理方案行异基因造血干细胞移植的研究，结果显示4年DFS及4年OS均无明显差异（42% vs49%，p=.3；49% vs 39%,p=.4），但AML组4年复发率要高于MDS组(44% vs 25%)。虽然不是非随机对照试验，但这项研究提示了由MDS转化AML组相对于MDS组移植后具有更高的复发率。

关于MDS移植的时机问题，有两项研究作了报道。第一项以移植登记数据库数学模拟为基础。这个数据库事先收集了行HLA相合同胞造血干细胞移植的资料，这些患者包括MDS及由MDS转化成AML患者，同时也收集了没有移植病人的资料。Cutler及他的同事，对新诊断MDS行移植患者利用Markov方法分析了三个时间点：（1）诊断即行移植；（2）进展成急性白血病期；（3）介于前面两个时间段之间。大部人认为50%由MDS转化为AML的病人，无法承受造血干细胞移植，但本研究分析结果三者无显著差别。通过分析，中危-2及高危MDS患者在诊断即行造血干细移植是有益的，而中危1及低危患者则得到相反结果。不过，本研究排除了60岁以上患者，并且预处理全部为清髓性，这是设计上的一个很大缺陷。

另一项是Runde等的一篇回顾性分析，主要是用于评估MDS患者的移植时机。131名患者来自43个移植中心，曾于1983至1994在欧洲骨髓移植协作组登记过。这些患者移植前未经诱导缓解化疗，且大部分为年轻人，中位年龄为33岁（2-55岁）。移植后RA、RARS、RAEBs、RAEB-T(包括sAML)获得总生存率分别为57%,42%, 24%, 和28%。通过单因素分析，年龄大于40岁的患者的生存期要短一些。另外，确诊4个月内行移植生存率是最高的，而4个月至12个月最低。通过多因素分析，RAEB, RAEB-T, sAML及病程超过三个月的患者则获得较短的生存期。移植后RAEB-T和sAML患者的5年复发率为52%及50%，相比RA/RARS 和 RAEB患者（13%、44%）是最高的。多因素分析显示，RAEB、RAEB-T及 sAML三个病种是移植后复发的显著变量。在MDS分型中，移植后无病生存率RA/RAS及RAEB高于RAEB-T和sAML，它们分别为52%、34%、19%和26%。这项研究显示造血干细胞移植可治愈1/3MDS患者。如同先前不包括60岁以上患者的研究，这项研究提示了年龄大于40岁和确诊后未及时移植将增加移植后患者的死亡率。

结论

　　老年MDS患者进行造血干细胞移植的最佳时机有待进一步研究。根据现有证据，我们认为移植是60岁及以上MDS患者唯一根治方法，但它对于延长长期生存期尚未得到随机对照试验的证实，因此目前对60岁以上的MDS患者行移植治疗的建议是2B级。

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