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近日，国际生物学期刊cell death &differentiation发表了来自加拿大和中国科学家的一项最近研究成果。研究人员通过体内和体外实验证明激活toll-like receptor 3(TLR3)能够促进乳腺癌细胞向肿瘤干细胞(CSC)转化，产生干细胞特征，而TLR3的这种促CSC转化效应需要同时激活β catenin和NF-κB信号通路才能发生。这一研究成果为癌症治疗中抑制CSC产生提供了新的策略。 研究人员指出，在2012年的统计中，乳腺癌是导致女性死亡的第二大疾病。传统疗法如放疗和化疗能够消除肿瘤肿块，但对少数具有恶性作用的肿瘤细胞仍然不能起到完全杀死的作用，这些恶性肿瘤细胞仍然能够存活并自我更新，进一步发展为恶性肿瘤，这一类细胞就叫做肿瘤干细胞。研究发现，肿瘤干细胞对传统疗法具有抵抗作用，并且能够在某些条件下由非肿瘤干细胞转化而来。而TLR3在不良预后的乳腺癌病人中具有更高的表达，但TLR3与乳腺癌细胞向肿瘤干细胞转化之间的关系仍然不清楚。 研究人员首先通过体外细胞培养发现，激活TLR3能够促进乳腺癌细胞产生类似肿瘤干细胞的特征，但TLR5,7,8并不能起到相同作用。通过对机制进一步探讨，单独激活NF-κB信号通路并不能引起乳腺癌细胞向肿瘤干细胞的转化，而当同时激活β catenin和NF-κB信号同路时，才能够促进TLR3介导的乳腺癌细胞向肿瘤干细胞的转化。研究人员还发现，利用小豆蔻明处理乳腺癌细胞能够阻断β catenin和NF-κB信号通路，导致TLR3介导的CSC转化过程受到抑制。 综上所述，该项研究发现TLR3能够同时激活β catenin和NF-κB信号通路，促进乳腺癌细胞向肿瘤干细胞转化，并且发现小豆蔻明能够阻断TLR3的这种作用，抑制肿瘤细胞向肿瘤干细胞的转化。这一研究成果为抑制CSC产生，提高癌症治愈率提供了新的策略。 原文标题：β -Catenin and NF-κB co-activation triggered by TLR3 stimulation facilitates stem Cell-like phenotypes in breast cancer Cancer stem cells (CSCs) are responsible for tumor initiation and progression. Toll-like receptors (TLRs) are highly expressed in cancer cells and associated with poor prognosis. However, a linkage between CSCs and TLRs is unclear, and potential intervention strategies to prevent TLR stimulation-induced CSC formation and underlying mechanisms are lacking. Here, we demonstrate that stimulation of toll-like receptor 3 (TLR3) promotes breast cancer cells toward a CSC phenotype in vitro and in vivo. Importantly, conventional NF-κB signaling pathway is not exclusively responsible for TLR3 activation-enriched CSCs. Intriguingly, simultaneous activation of both β-catenin and NF-κB signaling pathways, but neither alone, is required for the enhanced CSC phenotypes. We have further identified a small molecule cardamonin that can concurrently inhibit β-catenin and NF-κB signals. Cardamonin is capable of effectively abolishing TLR3 activation-enhanced CSC phenotypes in vitro and successfully controlling TLR3 stimulation-induced tumor growth in human breast cancer xenografts. These findings may provide a foundation for developing new strategies to prevent the induction of CSCs during cancer therapies. |
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