ARID1a突变，在许多类型的癌症当中是很常见的，可破坏癌细胞中的DNA损伤修复，DNA修复是一个复杂和关键的过程，如果修复出错可导致癌细胞发展。最近，美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心研究人员带领的一项研究表明，在治疗某些肿瘤时，这个基因也可能是一个“致命要害”。相关研究结果发表在国际顶级学术期刊《Cancer Discovery》(影响因子15.929)。

近来，ARID1a(AT-rich互动结构域蛋白1a)被确定为与癌症发展相关的一个基因。这项研究发现，该基因的某些突变，可使一些肿瘤对PARP抑制剂药物(如奥拉帕尼、veliparib和BMN673)变得敏感，这些药物可阻断DNA损伤修复通路。

本文资深作者、德克萨斯大学MD安德森癌症中心临床癌症预防系助理教授彭广(Guang Peng)博士指出：“我们的结果显示，与其他癌细胞相比，PARP抑制剂对ARID1a基因缺陷的细胞更加有效。基于我们所发现的机制，我们提出了一种新方法，用于靶定这些突变的癌细胞。”

根据The Cancer Genome Atlas，ARID1a在许多类型的癌症当中经常发生突变，并且在一部分卵巢癌(称为透明细胞癌)中是最常见的突变基因，超过50%的肿瘤含有这个基因突变。较高的ARID1A突变率也存在于子宫内膜样癌、胃癌、肝癌和乳腺癌中。

ARID1a是SWI/SNF复合物的一个组成部分，SWI/SNF复合物是一组蛋白质，它们可重新排列组织DNA的结构，称为染色质。当DNA损伤时，该复合物对于识别这种结构也是重要的，所以细胞机械可以进行修复。当ARID1a基因缺失或突变时，癌细胞就失去了探测和修复DNA损伤的能力。

在这项研究中，该研究小组首次发现，ARID1a通过一种精确的机制，在DNA损伤应答中起着一定的作用。他们的研究结果显示，它与ATR(在损伤修复中发挥熟知作用的蛋白质)相互作用，并有助于组织损伤部位的DNA结构。

没有正常的ARID1a功能，DNA损伤修复就不能高效完成，癌细胞就对进一步破坏关键修复通路的药物(例如PARP抑制剂)更加敏感。利用癌细胞系以及小鼠模型，该研究小组表明，PARP抑制剂能够明显更有效地杀死ARID1a缺失或突变的细胞。

这些发现将ARID1A基因与BRCA1和BRCA2基因归为一组，当它们发生突变时，可赋予PARP抑制剂一种有选择性的杀伤力。

彭博士解释说，这表示它可能是一个重要的治疗靶标，特别是对透明细胞癌患者，因为标准治疗对这种肿瘤不如其他卵巢癌亚型那么有效。该研究还强调，利用基因组信息来指导肿瘤治疗，并为患者确定更精确的疗法，是非常重要的。

然而，并不是所有的ARID1a基因都同样产生突变，也并不是所有的ARID1a基因突变都将以同样的方式影响其功能。彭博士说，我们需要确定，该蛋白的哪些区域是DNA损伤应答和修复的关键，因为并不是所有携带ARID1a突变的患者都会对PARP抑制剂敏感。

他们未来的工作将集中于分类那些突变，同时确定其他方式，来选择性地靶定携带ARID1a突变或SWI/SNF复合体候补成员的细胞。