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慢性乙型肝炎患者血清内毒素、IL-4、IL-18水平的变化 唐宝璋， 燕奎华， 游晶， 陈红英，昆明医学院第一附属医院传染科（云南省昆明市650032） 黄礼云，云南省文山州人民医院（云南省文山市 663000） 庄林，昆明市第三人民医院（云南省昆明市 650041） 项目负责人： 唐宝璋，昆明医学院第一附属医院传染科（云南省昆明市650032）电话： 0871-5324888-2673 收稿日期： 2003-05-14 接受日期：2003-06-02
【摘要】目的：研究慢性乙型肝炎患者病程中血清内毒素(LPS)、IL-4和IL-18水平的变化，探讨他们在发病中的作用。方法：采用鲎试剂基质显色法，检测血清LPS； 用ELISA法检测血清IL-4、IL-18，同时检测ALT等生化指标和五型肝炎病原学指标， 慢性乙型肝炎35例，健康对照30名。结果： 血清LPS、IL-4和IL-18水平于慢性乙型肝炎活动期及缓解期均显著高于健康对照（t =2.656，P <0.01），活动期明显高于缓解期（t =2.650，P <0.01）， 活动期三项指标均呈正相关（t =2.672，P <0.01）。结论： 慢性乙型肝炎病程中内毒素、IL-4和IL-18水平的变化及其相互调节，影响着慢性乙型肝炎发病和转归。
【引言】近年来内毒素及细胞因子形成的免疫网络在乙型肝炎(乙肝)发病机制中的研究越来越受到重视， 发现各型乙肝常有不同程度的内毒素血症，一些研究显示免疫细胞分泌的细胞因子形成的网络在乙肝的发生、发展和转归中发挥着重要作用。新近发现的IL-18对乙肝发病也有影响[1]， 本文旨在对慢性乙型肝炎患者病程中血清内毒素、IL-4、IL-18水平变化及其相互关系作一初步研究，以探讨他们在发病中的作用。 1 材料和方法 1.1 材料 全部35例均为住院患者。男30例，女5例，年龄11-78岁，平均39.9±15.6岁。诊断按1995年(北京)第五次全国传染病与寄生虫病学术会议修订的病毒性肝炎标准，35例慢性乙型肝炎中，轻度8例，中度17例，重度10例，并设健康人30名为正常对照。 1.2 方法 全部患者入院后抽取晨间空腹静脉血3 mL，2 h内分离血清，置于-30 °C保存待检。 内毒素检测采用鲎试验三肽基质显色法，试剂购自上海伊华临床医学科技公司。同时用ELISA法检测IL-4、IL-18，试剂购自美国Sigma公司，ALT等指标由本院生化室检测。用ELISA法检测甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒学标志，均为单纯HBV现症感染。病程进入缓解期时，抽血再次检测上述指标。 健康对照也同法检测相同指标。 统计学处理 两组间均数比较用t检验，比较两组间相关性用直线相关分析。 2 结果 2.1 健康对照与慢性乙型肝炎患者病程中血清 LPS、IL-4、IL-18、ALT水平变化见表1. 表1 慢乙肝患者病程中血清四项指标检测值 组别
2.2 相关性分析 活动期：LPS与IL-4、IL-18均呈正相关（r =0.718、0.883，P <0.01）， IL-4与IL-18也呈正相关（r =0.854，P <0.01）。 3 讨论 肝病时，由于肝脏的屏障功能有轻重不等的损伤，使肠源性内毒素灭活不全，故出现不同程度的内毒素血症[2]。 IL-18是新发现的一种炎性细胞因子，可由多种细胞分泌，但主要由激活的单核巨噬细胞、肝kupffer细胞等产生，具有介导炎性损伤、免疫调节，抗病毒等多种生物学功能[3,4]。在炎症反应中，IL-18 mRNA以单核巨噬细胞表达为主，LPS可导致IL-18 mRNA在外周血单个核细胞中的表达显著增加[5]。 HBV、HCV等病毒感染，内毒素刺激，均可激活宿主巨噬细胞产生更多成熟的IL-18[1]。本文发现随肝脏炎症坏死程度不一升高不同. IL-18与IL-12相似，可激活Th1细胞，增强细胞免疫功能，诱生IFN-g，还活NK细胞，增强其靶细胞杀伤作用，促进对HBV清除，在清除病毒过程中，同时可引起组织免疫损伤，加重疾病发展[6-8]。 IL-18是诱导LPS肝损害的重要递质[9]， 内毒素可激活巨噬细胞产生更多IL-18，二者互为因果导致慢性乙型肝炎转为重型肝炎。 IL-4为Th2细胞因子，在IL-4产生增多，Th2促进体液免疫占优势时，乙肝易慢性化[10]。IL-4也是炎症修复因子，在肝炎病变中，有炎症因子IL-18被大量激活，同时炎症修复因子也被激活。因此本文结果显示慢性乙型肝炎活动期LPS、IL-4和IL-18均明显升高，其变化呈显著正相关，三者可相互调节，共同参与发病。 本研究还表明，经护肝、支持疗法治疗后病情好转，随ALT下降，病程进入缓解期，炎症减轻，病变趋于静息，LPS、IL-4、IL-18均显著降低. 部分原因可能与IL-18的抗感染、抗病毒作用有关，使HBV复制水平降低。Sakao et al [9]认为IL-18在介导LPS肝损害的同时，还可显著下调TNF-a的产生，因此病变减轻。 本研究显示在慢性乙型肝炎病程中，内毒素、IL-4、IL-18的变化及其相互调节影响着慢性乙型肝炎的发病和转归，IL-18的抗HBV作用值得研究。 4 参考文献 【1】Chisari FV, Ferrari C. Hepatitis B virus immunopathogenesis. Annu Rev Immunol 1995;13:29-60 【2】Lin RS, Lee FY, Lee SD, Tsai YT, Lin HC, Lu RH, Hsu WC, Huang CC, Wang SS, Lo KJ. Endotoxemia in patients with chroni liver diseases: relationship to severity of liver diseases, presence of esophageal varices, and hyperdynamic circulation. J Hepatol 1995;22:165-172 【3】Dinarello CA. Interleukin-18. Methods 1999;19:121-132 【4】Tominaga K, Yoshimoto T, Torigoe K, Kurimoto M, Matsui K, Hada T, Okamura H, Nakanishi K. IL-12 synergizes with IL- 18 or IL-lb for IFN-gamma production from human T cells.Into Immunol 2000; 12:151-160 【5】Klein SA, Ottmann OG, Ballas K, Dobmeyer TS, Pape M, Weidmann E, Hoelzer D, Kalina U. Quantification of human interleukin 18 mRNA expression by competitive reverse transcriptase polymerase chain reaction. Cytokine 1999;11:451-458 【7】Guidotti LG, Ishikawa T, Hobbs MV, Matzke B, Schreiber R, Chisari FV. Intracellular inactivation of the hepatitis B virus by cytotoxic T lymphocytes. Immunity 1996;4:25-36 【8】Penna A, Del Prete G, Cavalli A, Bertoletti A, D'Alios MM, Sorrentino R, D扐mato M, Boni C, Pilli M, Fiaccadori F, Ferrari C. Predominant T-helper 1 cytokine profile of hepatitis B virus nucleocapsid-specific T cells in acute self-limited hepatitis B. Hepatology 1997;25:1022-1027 【9】Sakao Y, Takeda K, Tsutsui H, Kaissho T, Nomura F, Okamuea H, Nakanishi K, Akira S. IL-18-deficient mice are resistant to endotoxin-induced liver injury but highly susceptible to endotoxin shock. Int Immunol 1999;11:471-480 【10】Milich DR. Influence of T-helper cell subsets and crossregulation in hepatitis B virus infection. J Viral Hepat 1997;4(Suppl):248-259 |
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