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抗肿瘤药的分类及发展：

第二部分    抗肿瘤药物新进展
第一节 概述
近50年的抗肿瘤药物研究开发工作使肿瘤化疗取得相当的进步，特别是使血液系统恶性肿瘤患者生存时间明显延长，但严重威胁人类生命健康的占恶性肿瘤90%以上的实体瘤的治疗尚未达到满意的疗效，仍有半数癌症患者对治疗无反应或耐药而最终导致治疗失败。因此，发现并开发新型抗肿瘤药物仍然是药学家所必须面对的十分艰巨而长期的使命与挑战。随着分子肿瘤学、分子药理学的飞速发展使肿瘤本质得以逐步阐明和揭示；大规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发的进程；抗肿瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代。当今抗肿瘤药物的发展战略有以下特点：①以占恶性肿瘤90%以上的实体瘤为主攻对象；②从天然产物中寻找活性成分；③针对肿瘤发生发展的机制寻找新的分子作用靶点（酶、受体、基因）；④大规模快速筛选；⑤新技术的导入和应用：组合化学、结构生物学、计算机辅助设计、基因工程、DNA芯片、药物基因组学等。
抗肿瘤药物正从传统的非选择性单一的细胞毒性药物向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展，目前国内外关注的抗肿瘤作用的新靶点和相应的新型抗肿瘤剂或手段有：①以细胞信号转导分子为靶点：包括蛋白酪氨酸激酶抑制剂、法尼基转移酶（FTase）抑制剂、MAPK信号转导通路抑制剂、细胞周期调控剂；②以新生血管为靶点：新生血管生成抑制剂；③减少癌细胞脱落、黏附和基底膜降解：抗转移药等；④以端粒酶为靶点：端粒酶抑制剂；⑤针对肿瘤细胞耐药性：耐药逆转剂；⑥促进恶性细胞向成熟分化：分化诱导剂；⑦特异性杀伤癌细胞：（抗体或毒素）导向治疗；⑧增强放疗和化疗疗效：肿瘤治疗增敏剂；⑨提高或调节集体免疫功能：生物反应调节剂；⑩针对癌基因和抑癌基因：基因治疗——导入野生型抑癌基因、自杀基因、抗耐药基因及反义寡核苷酸、肿瘤基因工程瘤菌。本章就其中一些热点领域及最新进展简述之。
第二节   新的抗肿瘤药物
目前或在相当一段时期内，传统细胞毒性药物仍将是肿瘤药物治疗的主题。该类药物的主要缺陷是对实体瘤疗效差，不良反应大，易产生耐药性。因此，新型细胞毒性药物的特点应是①针对实体瘤②从天然产物（植物、海洋生物等）中寻找新的化学结构和活性成分；③针对关键靶点如拓扑异构酶（TOPO）、微管系统、胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成酶（TS）、DNA聚合酶、DNA引物酶等以提高选择特异性；④克服耐药性。近10年来，细胞毒性药物的研发取得了显著的进展，美国国家癌症研究所（NCI）与制药公司和科研机构合作开发出一批前景良好的新型化合物正在临床前和临床I期研究阶段。见表15-1
表15-1.NCI正在研究中的细胞毒性新药
化合物        性质、作用机制          体内有效移植瘤         研究阶段         合作研究机构
PX-52-1（NSC607097）         TOPO I、II抑制
        人乳癌、黑色素瘤等         临床I期        日本协和发酵

Rebeccamycin analogue        TOPO I、II抑制        小鼠白血病、黑色素瘤        临床I期        Bristol Myers
Penclomedine(NSC338720)        DNA合成抑制剂        人、鼠乳癌        临床I期        Ben Venue Lab.
O6Benzylguanine(苄基鸟嘌呤)        DNA烷基转移酶        人结肠癌、胶质瘤        临床I期       
Bezelesin(NSC615291)        DNA合成抑制剂        人肾癌、结肠癌、乳癌        临床I期       
SarCNU(NSC354432)        DNA合成抑制剂        人胶质瘤、结肠癌        临床前期         Pharmacia Upjohn
Dolastatin10(NSC376128)        抑制微管聚合        人乳腺癌、非小细胞肺癌        临床I期        Knoll
Phizoxin(NSC376128)        抑制微管聚合                临床I期        日本藤泽
506U78(NSC686673)        干扰鸟嘌呤代谢        白血病、T细胞淋巴瘤        临床I-II期        Glaxol Wellcome
5-Ethynyluracil(NSC687296)        双氢嘧啶脱氢酶                       
ODCC(NSC668281)        打断DNA链        人肝癌、前列腺癌        临床前        日本麒麟
KPN5500(NSC650426)        不明        人胃癌、乳腺癌、结肠癌        临床I期       
一．  抗肿瘤烷化剂
1．   四氮烯类药物（Tetrazines）
1．1米托唑胺（Mitozolomide）米托唑胺是双功能烷化剂氯乙基重氮的前体药物，在临床前期肿瘤试验及移植人类肿瘤的无胸腺小鼠研究中发现其抗瘤谱很广，骨髓抑制是该药的严重毒性，配合自体骨髓解救，其最高剂量可达400mg/m2。
1．2替莫唑胺（temozolomide）替莫唑胺的临床评价工作正在进行，在英国，I期临床试验发现每日分5次口服的给药方案有效，对胶质母细胞瘤有效，亦用于黑色素瘤。
1．3特洛西酮（Teroxirone,TGT）专供胸腹膜腔注射治疗癌性胸腹水。
2。硫酸酯类：Clomesone,Cyclodisone。
3．生物还原性烷化剂：KW2148：是MMC的双硫键化合物，适用于对丝裂霉素（MMC）耐药者，用量100mg/m2。
二．未分类抗肿瘤烷化剂：
阿多来新（adozelesin）阿多来新是人工合成抗生素CC-1065的一种类似物。CC-1065是从一种链丝菌培养液中分离得到的具有极强细胞毒作用的抗生素，有3种类似物adozelesin, bizelesin, carzelesin正在临床试验中。其作用机制独特，研究发现阿多来新对很多种肿瘤模型有效，通常静脉给药，循环中清除快；剂量限制性毒性是骨髓抑制，目前已进入III期临床研究阶段。
三．铂类：
顺铂肾毒性较大，第三代铂类抗癌药物奥沙利铂（oxaliplatin）和萘达铂（nedaplatin）在临床试验中取得了良好的效果。一项国际多中心临床III期试验表明奥沙利铂与5-FU联合应用，对大肠癌的总缓解率超过50%。目前，奥沙利铂已被认为是治疗晚期大肠癌的一线药，与TOPOI和TS抑制剂的联合化疗试验正在美国、欧洲、中国等地进行。奥沙利铂（oxaliplatin）肾毒性比顺铂小，奥沙利铂的剂量限制毒性是感觉神经病变，这种副作用有来年各种形式：一种是肢端感觉迟钝，给药后不久即可出现，通常几天内消失，如反复给药，症状持续时间将延长，但无长期性和累积性。第二种神经病变主要累积肢端，oxaliplatin的毒性反应还有恶心、呕吐，骨髓抑制不常见也不严重。JM216 和萘达铂（nedaplatin）也有相当的疗效。萘达铂的肾脏毒性较小，临床II期试验表明其对肺癌、头颈部恶性肿瘤、睾丸和女性生殖系统肿瘤有明显的疗效。
四．抗代谢药物：新型抗叶酸药物：
胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成酶（TS）把单磷酸脱氧尿嘧啶（dUMP）转换成单磷酸胸腺嘧啶（TMP），是DNA合成过程中的关键酶之一。近年来发展了一系列新的TS特异性抑制剂，其中最著名的是raltitrexed (Tomudex)。
1. Raltitrexed是水溶性的TS特异性抑制剂，不影响RNA合成等其他细胞内生命活动，因而不良反应较小。临床试验中单药或与其他抗癌药及放疗联用，对头颈部恶性肿瘤、前列腺癌、肺癌、结直肠癌、胃癌、软组织肉瘤、白血病等有较理想的疗效。
TOMUDEX（ZD1694）正在进行临床II/III期试验，3mg/m2静脉输注5分钟，每三周一次，晚期乳腺癌患者中总有效率为25%，毒副反应主要为白细胞减少、转氨酶升高。
2. 双去氮四氢叶酸（LTX，DDA-THF）：即洛美曲沙（lometrexol），还能抑制甘氨酰胺核苷酸转移酶（GAR），对肺鳞癌、卵巢癌和恶性纤维组织细胞瘤有效，目前正在进行II期临床研究。
3．乙基去氮氨喋呤（EDX，EDAM伊打曲沙）：用量80 mg/m2，每5周一次，对非小细胞肺癌有效。
4．甲基四氢高叶酸（5MTHHF）：还可抑制蛋氨酸合成酶，毒副反应为骨髓抑制和粘膜炎，用量2.5mg/m2，每5周一次。
5．三甲氧苯氨喹唑啉（Trimetrexate,TMX,TMQ,三甲曲沙）：对头颈癌、胃癌、非小细胞肺癌、乳腺癌等有效，用量8-12mg/m2，每5周一次。
6．Piritrexin(PTX,比曲克辛，哌利特森)：对泌尿道上皮肿瘤较有效，最大耐受剂量为170mg/m2，毒性主要是骨髓抑制。
五．拓扑异构酶抑制剂
真核细胞DNA的拓扑结构有两类关键酶TOPOⅠ和TOPOⅡ调节，这两类酶在DNA复制、转录、重组，以及在形成正确的染色体结构、染色体分离、浓缩中发挥重要作用。
1．  TOPOⅠ抑制剂：主要为喜树碱（Camptothecin）类化合物，近年发展了2个新的喜树碱类药物，即拓扑特肯（topotecen）和依连洛特肯(irinotecan).
1．  1拓扑特肯（topotecen）：即9-二甲胺甲基10-羟喜树碱。临床上主要对卵巢癌、乳腺癌、小细胞和非小细胞性肺癌、宫颈癌、结直肠癌、前列腺癌等疗效较好，用量1.5 mg/m2，每天一次，连用五天，每3- 4周重复。
1．  2依连洛特肯(irinotecan)：喜树碱11（CPT-11），为水溶性，体内受酶解成SN38而显效，毒性主要为骨髓抑制，用量100mg-150 mg/m2，每周一次。
其它TOPOⅠ抑制剂还有9A-Camptothecin,Campotosar,DX-8951等。由于TOPOⅠ与DNA片断的共价结合及非共价复合物的三维晶体结构已于最近阐明，新TOPOⅠ抑制剂的寻找又成为热点，发展喜树碱类药物的口服制剂以提高治疗指数也显得越来越重要。
2．TOPOⅡ抑制剂：TOPOⅡ抑制剂种类较多，近年来临床上疗效较好的有DNA嵌入型的阿霉素衍生物去甲柔红霉素（idarubicin）、吡喃阿霉素（pirarubicin）和非DNA嵌入型的鬼臼毒素类药物鬼臼噻芬甙（reniposid,VM-26，Vumon）等。原有抑制剂的改造又发现了一批新的TOPOⅡ抑制剂，如蒽环类抗生素MX2,AD32,AD198，AD312,吡啶并咔唑衍生物 S-16020-2都进入了临床研究阶段。
3．DNA拓扑异构酶TOPOⅠ和TOPOⅡ双重抑制剂：9-甲氧基吡唑啉吖啶（pyrazoloacridine,PZA）是为治疗生长缓慢的实体瘤而合成的一类化合物；可嵌入DNA导致DNA的单链和双链断裂，单药II期临床研究显示PZA对实体瘤可能有广泛的应用前景，PZA具有对低氧细胞和静息期细胞及多药抗性细胞的毒性特点，与顺铂合用有协同的细胞毒作用，对于过度表达P-糖蛋白和多药抗性蛋白而产生抗药性的肿瘤细胞仍然有效。
中国科学院上海药物研究所最近从药用植物红根草中提取到有效成分，经修饰后得到一个全新的抗肿瘤化合物沙尔威辛（salvicine）,也是TOPOⅡ抑制剂，体内外实验显示其对肺癌、胃癌等疗效明显，现已完成临床前研究工作。
六． 微管蛋白活性抑制剂
有大量的天然与合成化合物能干扰微管蛋白的功能。它们主要是与微管作用抑制微管聚合，使纺锤体无法形成从而使细胞分裂停止在有丝分裂中期；或是促进微管聚合、抑制微管解聚而抑制细胞分裂。微管蛋白活性抑制剂是最有效的抗肿瘤药物之一。
1.抑制微管聚合药物：失碳长春碱（5’去甲去氢长春碱，NVB，VRB）为长春碱的半合成品，其特点是在保持抑制肿瘤微管形成作用的同时对神经轴索微管的抑制较轻，故神经毒性比较小。体外对非小细胞肺癌抑制作用强，体内分布在肺组织的药物浓度高，临床多用于非小细胞肺癌，单用有效率为30%，常与DDP、5FU合用，有效率高达65%；对乳腺癌有效，单用有效率可达46%，与ADM、5FU合用，初治病人有效率达40-50%，复治病人有效率达15%以上；用量25-30mg/m2每周一次。
利索新（Rhizoxin）：由霉菌Rhizopus sinensis培养液中提取，在ng浓度水平即达到IC50效应,目前尚在试验中。
2抑制微管解聚药物：紫杉醇（Taxol,Paclitaxel）类药物是近年来发现的新作用机制的细胞毒类抗肿瘤药物，从短叶紫杉(Taxus brevifolia)及中国红豆杉树皮提取，产量低；因其化学结构复杂，人工合成存在诸多困难。紫杉醇及其衍生物紫杉特尔（docetaxel,Taxotere）能促使微管蛋白迅速聚集成微管，并结合到微管上抑制微管的解聚，从而使细胞有丝分裂终止。临床上对卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、头颈部恶性肿瘤等有显著疗效。单药用药对乳腺癌有效率可达56%，可与ADM、CTX、DDP等合用，有效率可高达94%，用量135-175 mg/m2每3—4周一次。由于紫杉醇的溶解度很低，注射剂中需加入大量聚氧乙基蓖麻油（Cremophor EL）助溶，因而可能易过敏；不良反应大和耐药性的产生，许多研究机构正在探寻新的紫杉醇衍生物，并开发缓释等紫杉醇等紫杉醇新剂型。
七 胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物
  细胞的活性受外部信号控制，外部信号转导到细胞内部引起细胞内一系列反应，信号转导包括多种细胞内途径，最经典的为丝裂原活化的蛋白激酶（MAPK）信号转导通路，在肿瘤生长、转移过程中起重要作用的一些生长因子及其受体都是通过MAPK信号转导通路起作用的。
1．丝裂原活化的蛋白激酶（MAPK）抑制剂Sebolt-Leopold等证明抑制MAPK信号传导通路在体外可使肿瘤细胞恢复到非转化的表型，体内则能抑制肿瘤的生长。激活的MAPK表达水平增高已在人的多种肿瘤细胞中检测到，包括乳腺癌、恶性胶质瘤和肾、结肠、肺原发性肿瘤。细胞信号转导异常，导致恶性肿瘤快速增殖、无限生长。针对MAPK信号转导通路的各个环节研究MAPK通路特异性抑制剂，从理论上讲能够从根本上防治恶性肿瘤，。Sebolt-Leopold等测定了MEK的一个新抑制剂PD184352的性质，证明其特异性地抑制MEK1，并且在相对低浓度下阻止多种肿瘤细胞的MAPK活化。然而，鉴于MAPK通路在从免疫反应和神经细胞功能到卵母细胞成熟的正擦黑能够信号传递中无处不在的广泛作用，评价MEK抑制剂对正常生理活动的潜在负效应是非常重要的。以下介绍两类研究最活跃、进展较快的细胞信号转导过程中关键酶的抑制剂。
2．蛋白酪氨酸激酶（PTK）抑制剂 PTK是一组能催化ATP上的磷酸基转移到许多重要的蛋白质的酪氨酸残基上使其磷酸化，从而激活各种底物酶，通过一系列反应影响细胞的生长、增殖和分化。真核细胞的生长因子如EGF、PDGF、胰岛素的受体和许多癌基因的表达产物都具有PTK活性。多种肿瘤细胞PTK活性异常增高，因此PTK  是一个具有非常重要意义的抗肿瘤靶点。目前PTK抑制剂主要有黄酮类、肉桂酰胺类、苯乙烯类、芪和苯胺类、二底物型抑制剂、吡哆嘧啶类、吡哆并喹唑啉和联硒双吲哚类等。来源于天然产物的有三羟异黄酮，erbstatin, lavendustin A, herbimycin A 等；其中erbstatin是PTK的双底物竞争性抑制剂；herbimycin A则是一种不可逆的共价抑制剂；这种奇特的作用方式将为发展新型PTK抑制剂提供思路。合成的PTK抑制剂有tyrphostin, 它是基于erbstatin和酪氨酸的结构设计的,随后有发展了多种结构各异的抑制剂。迄今为止已证明许多PTK抑制剂有抗癌活性，部分可诱导白血病细胞分化，PTK抑制剂与其他抗癌药物合用治疗癌症也取得了一些可喜的成果。小分子肽类受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂的研究已取得显著的进展，如具有RTK活性的表皮生长因子（EGF）受体小分子肽类抑制剂PD158780、PD169540、CL387785、ZD1839、CP358744、CGP59326、CGP59326-A等在体内外试验中显示出很强的抗肿瘤活性，已准备进入临床试验；具有RTK活性的血小板源性生长因子（PDGF）受体小分子肽类抑制剂PD-166285可明显延长荷瘤裸鼠的生存时间；SU-101已进入III期临床试验，且因其能增加细胞毒类抗肿瘤药物BCNU的作用，正在准备将两药合用进行II期临床试验。
3．法尼基转移酶（FTase）抑制剂 Ras基因的表达产物Ras蛋白存在于多种肿瘤中，Ras蛋白是一种三磷酸鸟苷（GTP）的结合蛋白，调控细胞的有丝分裂。Ras蛋白在细胞的增殖和恶性转化方面起重要作用，其最终须与胞浆膜结合才能发挥生物学作用，从胞浆到胞膜需要Ras蛋白的翻译后修饰,即从半胱氨酸残基法尼基化开始, 法尼基后,3个C末端的氨基酸残基被蛋白酶水解; 法尼基集团的结合使分子容易插到胞膜中,这是Ras成熟必须的第一步.FTase是近年来发现的与Ras蛋白异戊二烯化修饰密切相关的一种必需酶，抑制FTase活性，阻止Ras蛋白的法尼基化，可以有效地抑制肿瘤细胞的增殖。正在进行临床前和临床研究的FTase抑制剂（FTIs）可分为：①法尼基二磷酸（FPP）竞争性FTase抑制剂（FPP competitive FTIs）:FPP是FTase 的作用底物之一，被FTase的α亚基所识别，法尼基转移到受体肽上需与Mg2+ 配位，这一机制为设计FTIs提供了思路。这类FTIs如Manumycin A,L-704272,BMS-186511,J-104871等正在进行临床前研究。②CAAX-competitive FTIs: FTase催化的法尼基反应是在C端具有CAAX序（其中C为半胱氨酸，A常为脂肪类氨基酸，X常为甲硫氨酸、丝氨撒、丙氨酸、谷氨酸）的Ras蛋白，如K-RasB,K-RasA,N-Ras,H-Ras等。基于所需CAAX的结构特征与酶构象上的适应性，现已设计并合成了具有FTase识别与结合的Ras蛋白C端CAAX序四肽结构特征的肽模拟物，如L-739749，L-739550，L-744832，L-745631，FTI-276，FTI-277，Sch-44342,Sch-54329,Sch-66336,Sch-59228等。可抑制有H-Ras,K-Ras和N-Ras突变的恶性肿瘤。其中Sch-66336已进入临床I期研究。
八．肿瘤新生血管生成（TA）抑制剂
原发肿瘤的生长和转移是依赖于新血管生成（angiogenesis）的。肿瘤侵袭转移是肿瘤治疗失败的主要原因。以肿瘤的血管生成的各个环节及其发生过程中的生化改变为靶点，开发和研究抑制血管生成，有效地阻止肿瘤的生长和转移的药物——TA抑制剂是当今新型抗肿瘤药物研究最活跃的领域之一。总体来说，血管生成抑制剂有如下4种作用途径：①阻断内皮细胞降解周围基质的能力；②直接抑制内皮细胞的功能；③阻断血管生成因子的合成和释放，拮抗其作用；④阻断内皮细胞表面整合素的作用。TA抑制剂具有诸多优点：1肿瘤发生时，血管形成已被启动，故具有较高的特异性；2血管内皮细胞暴露于血流中，药物能直接发挥作用，剂量小、疗效高、不良反应小；3内皮细胞基因表达相对稳定，不易产生耐药性。目前已有20余种TA抑制剂分别进入I-III期临床试验，大致可分为5大类，见表15-2。
表15-2临床试验中的血管生成抑制剂
类别        化合物/作用机制        研究阶段        研制机构
1. 1.调节基质反应抑制基底膜降解的药物          Marimastat        临床III期：胰腺癌、乳腺癌        British Biotech

        AG3340        临床III期：前列腺癌、非小细胞肺癌        Agouron

        Neovastat        临床III期：非小细胞肺癌        Aetema

        CGS27023A        临床I/II期        Novartis
        COL-3        临床I期        Collagenex
        BMS-27529        临床I期        Bristol-Myers Squibb
直接抑制内皮细胞的药物          TNP470/抑制内皮细胞增殖        临床II期：成人实体瘤晚期          TAP Pharmaceut
        Thalidomide /未知        临床II期:Kaposi肉瘤、乳腺癌        Commercially available
        Squalamine/抑制H/Na交换        临床I期        Magainin
        CA4P/诱导增殖的内皮细胞凋亡        临床I/II期        Oxigene
        Endostatin/抑制内皮细胞增殖        临床I期        EntreMed/BMS
抑制血管生长因子活化的药物          VEGF单克隆抗体        临床II/III期：肺癌、乳腺癌、前列腺癌        Genetech
        SU5416/阻滞VEGF受体信号        临床I/II期：Kaposi肉瘤，实体瘤        Sugen.Inc

        SU6668/阻滞VEGF, FGF, EGF受体信号        临床I期        Sugen.Inc
        PTK787/ZK22584/阻滞VEGF受体信号        临床I/II期        Novartis

        IFN-α/抑制Bfgf,VEGF产生        临床II/III期        Commercially available
抑制内皮细胞特异性整合素的药物         Vitaxin/αVβ3人源化单克隆抗体        临床II期
        Ixsys
        EMD121974/αVβ3小分子拮抗剂        临床III期        Merck
其它        PF4/抑制内皮细胞增殖        临床II期
        Repligen

        羧基氨咪唑/抑制钙内流        临床III期        NCI
        IM862/未知        临床III期        Cytran
        苏拉明        临床II期         Parke-Davis
        IL-12        临床II期        Genetics.Inc
        DS-4152        临床II期        Daiichi
        ZD-0101/CM101        临床II期         Zeneca
        AE-941         临床II期         AEtema
以此策略为基础研制开发的抗肿瘤药物—TA抑制剂将不同于传统的细胞毒类药物。血管生成抑制剂直接作用于运动的及增殖的毛细血管内皮细胞，特异性高的TA抑制剂不太可能造成骨髓抑制、胃肠道反应或脱发等传统化疗药物的毒副反应，但由于其对肿瘤血管内皮细胞及正常血管内皮细胞并无特异的选择性，因此对伤口愈合及女性生殖系统的生理功能（如月经和妊娠）可能会有一定影响。TA抑制剂使生长的毛细血管床退化是一非常缓慢的过程，因此其给药方案将是长期的；相对于溶瘤而言，研究证实，TA抑制剂在引起新生血管退化的同时可以引起瘤体的消退。人的抗血管生成治疗始于1988年，目前大约有20中血管生成抑制剂已进入临床试验。大部分I、II期临床试验主要观察药物的安全性、给药剂量、副作用及初步疗效，III期临床主要考察药物的有效性。所有患者在治疗中均离不开常规的治疗，即一半患者接受常规治疗同时给予血管生成抑制剂，另一组患者接受常规治疗的同时给予安慰剂。Endostatin和angiostatin虽是目前已知的较强的内源性血管生成抑制剂，但目前二者均未用于临床研究，原因是无法获得足量的这些小分子蛋白，生产高纯度安全制剂的工艺有待进一步完善。综上所述，TA抑制剂的应用将成为控制肿瘤生长和转移的一个重要策略，选择合理的治疗时机和治疗方案，与化疗、疗的联合应用，是提高传统化、放疗的疗效并使处于肿瘤消退期的患者微转移处于静息状态，从而控制肿瘤的转移和复发。
九.耐药逆转剂（RRA）
临床化疗失败的重要原因是肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性，大多数肿瘤患者的死因与耐药直接或间接相关。因此，寻找耐药逆转剂是抗肿瘤药物研究的重要策略之一。肿瘤耐药多为多药耐药（MDR），也有单药耐药，产生的可能原因是药物代谢障碍、DNA修复机制障碍、DNA多聚酶活性改变等。另外，耐药是凋亡抑制的表现。一些与凋亡抑制相关的癌基因（如bcl-2,bcr/abl,NF-κB等）的表达产物可阻断或阻碍多种因素（如化疗药物、辐射、激素等）诱导的肿瘤细胞凋亡，产生耐药性。理想的MDR逆转剂应该具备以下条件：①安全，对正常组织毒性小；②在体内及肿瘤组织能达到体外有效浓度；③本身具有一定的抗肿瘤活性；④稳定，体内半衰期长；⑤其代谢物也有效。多药耐药逆转战略为：以Pgp及上述耐药相关蛋白为作用靶点，筛选设计合成耐药相关蛋白逆转剂；寻找耐药肿瘤有效的凋亡诱导剂。目前正在研究中的作用于Pgp的逆转剂有：①钙拮抗剂，主要有verapamil及其衍生物等，在mdr1翻译水平抑制Pgp合成及其活性，部分药物已在临床使用；②钙调蛋白拮抗剂，包括chlorpromazine等吩噻嗪类衍生物以进入临床试验；③环孢菌素类：环孢菌素A及其结构类似剂PSC833，SDZ280-466等，阻断P-glycoprotein,能改变抗癌药物的药代动力学，以显示出良好的临床应用前景；④喹啉类：quinidine等已进入临床试验；⑤抗雌激素类化合物：其中tamoxifen研究较深入，tamoxifen与verapamil联用疗效更好。以上药物疗效报道不一，不良反应较大。其它耐药逆转剂有：①反义核酸与核酶：针对mdr1的反义核酸或核酶，破坏肿瘤细胞Pgp mRNA的表达；临床应用需要合适的转移载体；②细胞因子TNF-α；③GSH耗竭剂VitaminK3, BSO(丁硫氨酸亚砜胺)；④蛋白药物交联剂等。
结语
人类经过近五十年的不懈努力，恶性肿瘤的药物治疗已取得巨大进步。分子生物学的飞速发展以及对恶性肿瘤发生演进过程的深入认识和研究正在逐步揭示恶性肿瘤的本质，抗肿瘤药物研发已进入一个新的阶段。紫杉醇等药物的研究成功，表明继续寻找有新作用机制及独特化学结构的细胞毒性药物仍有重要意义。新型抗肿瘤药物如生长因子抑制剂、肿瘤血管生成抑制剂、生物反应调节剂、肿瘤耐药逆转剂、端粒酶抑制剂、基因工程药物等有着美好的研究开发前景，从而最终达到根治恶性肿瘤的目标。

第三部分      蛋白酪氨酸激酶——前景光明的抗肿瘤靶点
第一节 前言
   癌症极大威胁人类健康，抗肿瘤研究是当今生命科学中极富挑战性且意义重大的领域。目前，临床上常用的抗肿瘤药物主要是细胞毒类药物，这类抗癌药具有难以避免的选择性差、毒副作用强、易产生耐药等缺点。近年来，随着生命科学研究的飞速进展，恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。以一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶作为药物筛选靶点，发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。
   蛋白酪氨酸激酶是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，可分为受体型和非受体型两种，它们能催化ATP上的磷酸基转移到许多重要蛋白质的酪氨酸残基上，使其发生磷酸化。蛋白酪氨酸激酶在细胞内的信号转导通路中占据了十分重要的地位，调节着细胞体内生长、分化、死亡等一系列生理化过程。
   蛋白酪氨酸激酶功能的失调则会引发生物体内的一系列疾病。已有的资料表明，超过50%的原癌基因和癌基因产物都具有蛋白酪氨酸激酶活性，它们的异常表达将导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤发生。此外，酪氨酸基酶的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移，肿瘤新生血管的生成，肿瘤的化疗抗性密切相关。因此，以酪氨酸激酶为靶点进行药物研发成为国际上抗肿瘤药物研究的热点，为此投入的研究经费也是其它任何一个非传统的肿瘤靶点所无法匹敌的。
   目前为止，已有十多种蛋白酪氨酸激酶抑制剂和抗体进入I-Ⅱ期临床试验阶段，个别的已经上市，并取得了令人鼓舞的治疗结果。基中，Genentech公司和罗氏药厂联合研究和生产的HerceptinTM(Trastuzumab)是一种抗酪氨酸激酶受体HER2/neu的人源化的单克隆抗体。1998年，美国食品的药物管理局（Food and Drug Administration, FDA）正式批准Herceptin用于治疗某些HER2阳性的转移性乳腺癌。2001年5月，N ovartis公司研发的针对酪氨酸激酶Bcr-Abl的抑制剂GleevecTM (imatinib mesylate)由于对治疗慢性髓样白血病（chronic myelogenous leukemia,CML）具有非常好的疗效，尚未完成Ⅲ期临床就被FDA批准提前上市，用于治疗费城染色体呈阳性（Philadelphia chromosome – positive, Ph+）的慢性髓样白血病患者，引起了巨大的轰动。GleevecTM是第一个在了解癌症的病因后鸽是设计开发，并取得了显著成效和的肿瘤治疗药物，它的研发成功可以说是癌症治疗的一个里程碑。这一重大成就被美国《科学》杂志列入2001年度十大科技新闻。纽约《时代》杂志将其作为杂志的封面，称GleevecTM 开创了药物研发的新时代。2002年2月，美国FDA又批准GleevecTM 用于胃肠基质瘤（gastrointestinal stromal tumors, GLST）的治疗。2002年7月，AstraZeneca公司研发的IressaTM (ZD1839又被美国FDA批准用于治疗经过标准含铂类方案和紫杉萜化疗后仍然继续恶化的终未期非小细胞肺癌患者，这也是第一种用于实体瘤治疗的针对特定靶点挑战分子酪氨酸激酶抑制剂。
   Herceptin，Gleevec以及Iressa的上市进一步证明了以特定靶点尤其是以酪氨酸激酶为靶点进行抗肿瘤药物的研发是21世纪最有可能获得突破性进展的抗肿瘤药物领域，具有十分广阔的前景。本文将就酪氨酸激酶在肿瘤发生发展中的作用，以及靶向于酪氨酸激酶的小分子抑制剂及抗体研发的最新进展做一终述。
第二节        受体型酪氨酸激酶与肿瘤
目前至少已有近六十种分属20个家族的受体酪氨酸激酶被子识别。所有受体酷氨酸激酶都属于I型膜蛋白，其分子具有相似的拓朴结构：糖基化的胞外配体结合区，疏水的单次跨膜区，以及胞内的酪氨酸激酶催化结构域及调控序列。不同受体酪氨酸激酶结合，将导致受体发生三聚化，并进一步使受体胞内区特异的受体酪氨酸残基发生自身磷酸化或交叉磷酸化，从而激活下游的信号转导通路。许多肿瘤的发生、发展都与酪氨酸激酶的异常表达有着极其密切的联系，下面将对几类与肿瘤的发生发展最为密切的受体酪氨酸激酶的研究迸展做一简介。
一、 表皮生长因子受体（Epidermal grovth factor receptor, EGFR）家族
EGFRPE包括EGFR、ErbB2、ErbB4等4个成员，其家族受体酪氨酸激酶（RTK）以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、胞内区3个部分组成，胞外区具有2个半氨酸丰富区，胞内区有典型的ATP结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节细胞增殖及分化中起着至关重要的作用。
人的egfr基因定位于第7号染色体的短臂（7p12.3-p12.1），它编码的产物EGFR由1210个氨基酸组成，蛋白分子量约为170kDa，其中，712-979位属于酪氨酸激酶区。EGFR的专一配体有EGF、TGF、amphiregulin,与其他EGFR家庭成员 共有的配体有（cellulin(BTC)、heparin-binding EGF(HB-EGF)、Epiregulin(EPR) ）等。
EGFR在许多上皮业源的肿瘤细胞中表达，如非小细胞性肺癌，乳腺癌、头颈癌，膀胱癌，胃癌，前列腺癌，卵巢癌、胶质细胞瘤等。另外，在一些肿瘤如恶性胶质瘤、非小细胞性肺癌、乳腺癌、儿童胶质瘤、成神经管细胞瘤及卵巢癌等中还可检测到EGFR缺失。最为常见的EGFR缺失突变型是EGFRⅧ，EGFRⅧ失去了配体结合区，但是可自身活化酪氨酸激酶，刺激下游信号通路的激活，而不依赖于与其配全结合。
EGFR在许多肿瘤中的过表达和/或突变，借助信号转导至细胞生长失控和恶性化。另外，EGFR的异常表达还与新生血管生成，肿瘤的侵袭和转移，肿瘤的化疗抗性及预后密切相关。EGFR高表达的肿瘤患者，肿瘤恶性程度高，易发生转移，复发间期短，复发率高，患者的存活期短。
ErbB2，又名HER-2/neu，是EGFR家族的第二号成员，ErbB2通过与EGFR家族中其它三位成员构成异源二聚体，而发挥生物学作用，尚未发现能与其直接结合的配体。编码ErbB2的基因neu最早从大鼠神经母细胞瘤中分离得到，人类体细胞内neu基因的同源基因，又称为HER-2或erbB2，位于人第17号染色体的长臂（17q21.1），它编码的产物ErbB2由1255个氨基酸组成，蛋白分子量约为185Kda，其中，720-987位属于酪氨酸激酶区。
ErbB2通常只在胎儿时期表达，成年以后只在极少数组织内低水平表达。然而在多种人类肿瘤中却过度表达，如乳腺癌（25-30%）、卵巢癌（25-32%、肺静癌（30-35%）、原发性肾细胞癌（30-40%）等。过度表达的原因主要是ErbB2基因扩增（95%）或转录增多（5%）。
1987年，Slamon等人首行先报道了ErbB2扩增和乳腺癌临床预后不良之间的显著关系，其显著性高于雌激素、孕激素等指标，并在以后的研究中得到大量证实。随后，ErbB2表达水平和乳腺癌治疗效果间的关系得到广泛研究，人们发现ErbB2高表达乳腺癌患者对他莫昔芬（tamoxifen）治疗、单独的激素疗法、以及环磷酰胺、甲氨喋呤、5-氟脲嘧啶联合化疗产生耐受。研究还表明，ErbB2在细胞的恶性转化中发挥重要作用，并能促进恶性肿瘤转移。ErbB2受体过度表达往往提示乳腺癌恶性程度高，转移潜力强，进展迅速，化疗缓解期短，易产生化疗和激素治疗抗性，生存率和生存期短，复发率高。
和ErbB4对肿瘤的作用目前尚不清楚，但在肿瘤形成模型的临床前研究发现，ErbB3、Erb3与EGFR、ErbB2共表达后会使肿瘤恶性程度明显增加。
二、 血管内皮细胞生长因子受体（Vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR）家族VEGFR家族的成员包括：VEGFR1（Flt-1）、VEGFR2（KDR/Flk-1）、VEGFR3（Flt-4）,这一家族的受体在细胞外存在着7个免疫球蛋白样的结构域，在胞内酪氨酸激酶区则含有一段亲水手插入序列。
VEGFR1位于人第13号染色体的长臂（13q12），由1338个氨基酸组成，827-1158位属于酪氨酸激酶区。VEGFR2位于第13号染色体的长臂（4q12），由1356个氨基酸组成，845-1173位属于酪氨酸激酶区。VEGFR3位于第5号染色体的长臂（5q35.5），由1298个氨基酸组成，845-1173位属于酪氨酸激酶区。
Flt-1的配体有VEGFR121，VEGFR165，VEGF-B，PIGF；KDR/Flk-1的配体有VEGFR121，VEGFR145，VEGFR165，VEGF-C，VEGF-D；Flk-4的配体有VEGF-C，VEGF-D。这些配体都属于血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Grovth Factr, VEGF） 超家族，其中VEGFR121，VEGFR145，VEGFR165是VEGF-A（即通常所指的VEGF）经不同剪切形成的不同的多肽形式，VEGFR165又是主要作用形式，与VEGF的生物学活性密切相关。
在实体瘤的恶性生长和转移中，肿瘤的新生血管生成起着非常重要的作用，它为肿瘤的生长提供了所必需的营养和氧气。VEGF作为已知最强的血管渗透剂和内皮细胞特异的有丝分裂源，在内皮细胞的增殖、迁移和血管构建中起着重要的作用。它的表达水平和肿瘤组织的血管化程度及恶性程度呈现明显的正相关。VEGF主要是通过作用于血管内皮细胞上高亲和力的受体Flk-1和KDR/Flk-1而发挥其生物学作用的，两者具有不同信号转导途径。其中KDR/Flk-1在介导VEGF的生物效应中最为重要，与细胞趋化性、细胞的分裂、肌动蛋白重组密切相关。Flk-1虽然与VEGF结合的亲和力更强，而且磷酸化作用也相似，但对细胞的促分裂作用却小得多。基因剔除小鼠的研究发现，在KDR/Flk-1缺失的小鼠中，内皮细胞无法生成，从而使血管岛，血管的开成无法进行；而在Flk-1缺失的小鼠中，内皮细胞可以生成，但是内皮细胞排列形成血管管腔的过程受到了抑制。
Flk-4高度表达于胚胎血管发生时的血管母细胞、静脉和淋巴管，但是在发育到胎儿以后，Flk-4仅在淋巴内皮细胞表达。在多种肿瘤的病程中，Flk-4介导了VEGF-C，VEGF-D的生物学效应，诱导肿瘤淋巴管形成，促进肿瘤淋巴侵入和淋巴结转移。此外，Flk-4缺失的小鼠中，务砭和新生血管可以生成，但是由于血管管腔的缺乏，使得一些较大的血管无法规则地排列，这一结果提示，Flk-4在新生血管生成中发挥了重要的作用。
三、 血小板衍生生长因子受体（Platelet-derived growth factor receptor, PDGFR）家族PDGFR家族的成员除了PDGFRα和PDGFRβ这外，还包括集落刺激因子1受体（Colony stimulating factor-1receptor, CSF-1R）、干细胞生长因子受体（Stem cell factor receptor, SCFR/KIT）、FLK2/FLT3。这一家族的受体在细胞外存在着5个免疫球蛋白样的结构域，在胞内酪氨酸激酶区则含有一段亲水插入序列。
PDGFRα位于人第4号染色体的长臂（4q12）,由1089个氨基酸组成，593-954位属于
酪氨酸激酶区。PDGFRβ位于人第5号染色体的长臂（5q3-q32），由1106个氨基酸组成，600-962位属于酪氨酸激酶区。
PDGFRα、PDGFRβ的配体为血小板衍生生长因子PDGF，功能性的PDGF是由A链和B链通过二硫键连接成的二聚体，包括：PDGF-AA、PDGF-BB和PDGF-AB。PDGFRAA只能与受体二聚体PDGFRαα结合；PDGF-AB可以与PDGFRαα和PDGFRαβ结合；而PDGFR-BB与PDGFRαα、PDGFRαβ、PDGFRββ三种PDGFRα二聚体类型都能结合。
PDGFR主要存在于成纤维细胞、平滑肌细胞中，但也同时在肾、睾丸、脑中表达。PDGFR与肿瘤发生有密切的关系，在大多数胶质母细胞瘤中，存在着PDGF及其受体形成的自分泌环路，这一环路与肿瘤的发生，发展有着极其密切的关系。另外，相似的环路也在黑色素瘤、脑膜瘤、神经内分泌肿瘤、卵巢癌、前列腺癌、肺癌和胰腺癌中存在。此外，PDGFR的酪氨酸激酶区和Tel基因发生T（5：12）染色体易位，形成融合蛋白Tel-PDGFR，在慢性粒单核细胞白血病患者的细胞中大量表达。
KIT/SCFR位于人第4号染色体的长臂（4q12），由976个氨基酸组成，589-937位属于蛋白激酶区。干细胞生长因子（Stem cell factor, SCF）是KIT/SCFR的配体。KIT/SCFR与机体的造血功能，肥大细胞的发育，黑素生成，配子形成以及Cajal间质细胞的发育密切相关。
研究发现，KIT/SCFR存在着30多种功能获得性（gain-of-function, GOF）突变形式，它们是许多肿瘤发生、发展的直接诱因。在大多数胃肠道基质瘤（gastrointestinal stronal tumor, GIST）患者中，c-kit基因在近膜区（外显子11）发生了GOF点突变，使得KIT/SCFR结构性地激活；促进了肿瘤的生长；c-kit基因在激酶区（外显17）的GOF 点突变与肥大细胞白血病，无性细胞瘤的发生密切相关；c-kit基因的GOF点突变及及部分基因缺失还与急性髓样白血病（acute myeloid leukemia）的发生发展密切相关。此外，在70%的小细胞肺癌患者中存在着SCF及KIT/SCFR自分泌环路，这一环路的存在有利于肿瘤不依赖于生长因子的生长。
FLK2/FLT3位于人第13号染色体的长臂（13q12）,由993个氨基酸组成，610-943位属于蛋白激酶区。FL是FLK2/FLT3的配体。FLK2/FLT3主要表达于未成熟的造血细胞、胎盘及脑中，与其他造血生长因子协同作用，共同维持干细胞、祖细胞以及抗原递呈细胞DC、自然杀伤细胞的生长。研究发现，约1/3的急性粒细胞白血病（acute myeloblastic leukaemias）患者联重复序列发生突变，使近膜区的长度出现多态性，引起FLK2/FLT3酪氨酸激酶不依赖配体持续活化，它可能性与其它染色体易位协同作用。共同促进白血病的发生。
四、 成纤维细胞生长因子受（Fibroblast growth factor receptor, FGFR）
FGFR家族成员包括FGFR1（flg）、FGFR2（bek）、FGF3R、FGFR4。这一家族的受体在细胞外存在着3个免疫球蛋白样的结构域和一段酸性残基序列，在胞内酷氨酸激酶区则含有一段亲水插入序列。
FGFR的配体为成纤维细胞生长因子。FGF只有在辅助分子肝素硫酸糖蛋白（heparin sulfate proteoglycan, HSPG）的协同作用下，才能与FGFR作用。FGF与FGFR以2：2：2的比例形成二聚体，每个FGF与其中一个受全的D2、D3区相互作用的同时，还与另一受体的D2区结合，以促进配受体复合物的稳定。
FGFs主要由中胚层来源的细胞产生，有强烈促增殖和分化作用，对内皮细胞、血管平滑肌细胞、成纤维细胞等均有很强的促有丝分裂作用。体内外实验均表明它具有促血管生成的作用。FGF在血管生成的作用包括：（1）促过血管内皮细胞的增殖和迁移；（2）加速具有降解基底膜作用的蛋白激酶释放；（3）促进内皮细胞形成管状结构。另外，FGF还与肿瘤细胞的迁移有关。FGFRs在内皮细胞和多种肿瘤细胞中均有表达，近来的显性失活突变体实验表明FGFR-1在小鼠胚胎发育过程中，对于维管结无能的形成和维持具有极其重要的作用。
五、 胰岛素受体（Insulin receptor, InsR）家族InsR受体家族的成员包括胰岛素受体的相关性受体Insulin receptor-related receptor, IRR）三个成员。这亚家族的受体由2个（半分子通过二硫键形成三个异源二聚体），亚基包含1个半胱氨酸丰富区，且提供了生长因子结合产位，而亚基则提供了跨膜区和胞内的酪氨酸激酶区。
IGF1R位于人第15号染色体的长臂（15q25-q26），包括一个130kDa的α亚基和一个95kDa的β亚基。由1367个氨基酸组成，979-1254位属于蛋白激酶区。IGF1R能与IGF-I（Insulin-like growth factor-I）和IGF-Ⅱ（Insulin-like growth factor-Ⅱ）以提高的亲和力（Kd分别为1nM和3nM）结合，IGF1R也可以和胰岛素结合，不过亲和力低了100倍。
IGF-I、IGF-Ⅱ对乳腺癌、颈癌、结肠癌和肺癌等多种肿瘤有促增殖和抑制凋亡的作用。IGF1R在乳腺癌颈 癌中过表达，且对乳腺癌的病理过程有很大的影响。另外，IGF1R与眼色素底的黑色素瘤的转移密切相关，是这类肿瘤转移的预示因子。
六、 肝细胞生长因子受体（Hepatocyte growth factor receptor, HGFR）家族HGFR家族的受体包括Met/ HGFR和RON/MSPR。这一家族的受体以一种异二聚体的形式存在，包括α、β二个亚基，二亚基以二硫键相连，α亚基位于胞外，β亚基伸入膜内，且含有一个酪氨酸激酶区。
Met位于人第7号染色体的长臂（7q31），包括一个50kDa的α亚基和一个145kDa的β
亚基。由1408个氨基酸组成，1096*1355位属于酪氨酸激酶区。肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor , HGF），又名分散因子（Scatter factor , SF）是Met的配体。
Met与HGF/SF在乳腺癌、结肠癌、胃癌、前列腺癌等多种肿瘤中共表达，Met的过表达、HGF/SF的上调与这些肿瘤的转移和复发密切相关，已有的研究表明，Met极有可能成为诊断肿瘤转移和评价预后反应的重要指标。进一步分子机理研究表明，HGF/SF能够诱导β-连环蛋白（β-catenin）的酪氨酸磷酸化，破化肿瘤细胞间的粘附，从而促进细胞运动。HGF/SF还可以诱导尿激酶及其受体的表达，从而激活蛋白磷信号途径，引起胞外基质的降解。蛋白酶降解胞外基质，破坏细胞粘附，提高细胞运动性是肿瘤细胞侵袭的关键。
另外，Met的GOF点突变与肾癌的发生发展密切相关。
七、 Tie家族
Tie家族包括两个成员：Tie1和Tie2（Tek）。Tie家族成员都有2个胞外的Ig-like结构域和一个胞内的酪氨酸酶活性区域。Tie2位于人第9叼染色体的短臂（9p21）,由1124个氨基酸组成，814-1096位属于蛋白激酶区；Tie1位于人第1号染体的短臂（1p34-- p 33），由1138个氨基酸组成，839-1118位属于蛋白激酶区。
Tie2受体的专一配体主要为Angiopietin (Ang)家族成员，包括Ang1、Ang 2、Ang3、 Ang4。 Ang1和 Ang2都可以与Tie2结合，但只有Ang1可以磷酸化激活Tie2，Ang 2则是Tie2受体的拮抗剂，有关Ang3、Ang4的研究刚刚开始，Ang4的作用可能与Ang1相似。Tie1的配体目前尚不清楚。
Tie家族主要在内皮细胞中表达，胎儿时期所有的内皮细胞中均可能检测到Tie1和Tie2的表达，而在成人组织的内皮细胞中，主要只检测到Tie2的表达，而Tie1仅发现在部分血管内皮细胞中有表达，另外，在毛细血管母细胞瘤，血管内皮细胞瘤，胃腺癌细胞中发现Tie过表达。
与VEGFR家族成员类似，Tie家族成员 对肿瘤新血管生血管生成有重要促进作用。基因剔除小鼠的研究发现，在Tie2缺失的小鼠中，内皮细胞数量正常，集成管腔，但由于缺乏外周内皮细胞，血管幼稚，呈散在排列，无法形成网络样分支。同时内皮细胞呈圆形，与周围基质连接疏松，说明Tie-2参与构建血管非内皮细胞的部分，使得血管结构得以定整；而Tie1缺失的小鼠，可延至出生后死亡，镜下发现血管出血、水肿，提示Tie-1参与调控微血管液体交换及血流动力学过程。
第三节  非受体型酪氨酸激酶与肿瘤
非受体酪氨酸激酶家族主要有十大家族：SRC、ABL、JAK、CSK、FAK、FES、FRK、TEC、SYK/（图3）。它们在信号转导通咱起着重要作用，近来发现32个胞浆内的蛋白酪氨酸激酶近一半与人类癌症密切相关，以下介绍几类恶性肿瘤的发生发展密切相关的非受体型酪氨酸激酶。
一、 SRC家族
SRC家族已经鉴定的成员 有Fgr、Fyn、Sre、Yes、BIK、Hck、Lck、Lyn。家族中的许多成员有组织分布特异性，并在特定的造血细胞中表达，只有Fyn、Sre、Yes普遍表达。SRC家族蛋白的过表达与相当多肿瘤疾病有关，认为其与生长因子有协同作用，具有癌基因活性。Sre家族激酶的结构在很大程度上具有相似性，有相同的结构域和调节机制。他们含有一个或者多个氨基端的酰基化位点（膜定位所需的），一个独特的结构域（鉴定保个成员）、SH3结构域、SH2结构域、催化结构域和羧基未端Tyr529（抑制位）。
SRC家族在生长因子诱导的胞内反应中起着重要作用，包括增殖、存活、粘连和迁移。许多直接的证据证明c-Src与人类癌症密切相关，如乳腺癌、肝癌和结肠癌等。在恶性肿瘤细胞中c-Src大量聚集在核周，而在正常的细胞内c-Src相对均匀的散布于细胞质内。已发现c-Src在结肠癌中活性极高，尤其是在肿瘤转移到肝脏中后。与正常乳腺组织相比，c-Src在人乳腺癌中的活性提高了4-30倍，同时c-Src蛋白表达量也相应增加。
二、 ABL家族
ABL家族包括两个成员：Abl和Arg。Abl基因位于9号染色体长臂（9q34.1）,编码145-KD的Abl蛋白。c-Abl蛋白是有酪氨酸激酶活性的复合物，含有SH3、SH2、PTK、DNA结合域、肌动蛋白结合结构域等，有抑制细胞生长的作用。已知有两类c-Abl，由两个不同的启动子P1和P2分别是控制，对外元进行不同的剪接，形成两个不同的Abl蛋白，分别为c-Ab I a和1b。c-Ab1主要位于细胞核，靠其C端的核定位信号（NLS）定位，当蛋白过表达时也可以在细胞质中发现。细胞分裂时，cdkl或蛋白激酶C（PKC）磷酸化其C端的DNA结合区域，阻止其与DNA的结合。c-Ab1随着细胞周期进行磷酸化和去磷酸化，但其特异性磷酸化的靶蛋白现在还没有得到。除了单倍体生殖细胞外，c-Ab1在造血组织和其他组织中有广泛表达。过表达c-Ab1会诱导p21的表达，下调cdk2，引志细胞周期停滞。细胞生长的抑制需要酪氨酸激酶活性区域、核定位域和完整的SH2结构域的协同作用。
费城染色体（Philadelphia chromosome，PH）是迄今发现的首例染色体异常与特殊类型的白血病紧密相关。Ber-Abl融合蛋白在慢性髓样白血病（CML）患者体内普遍表达，该融合蛋白是由于CML患者体内存在费城染色体，其9号染色体和22号染色体发生易位，9号染色体长臂未端（9q34）的c-Abl原癌基因断裂，并与22号染色体长臂未端（22q11）的c-Bcr基因的3端发生融合形成。CML患者的Bcr-Abl融合蛋白的分子量大约为210kDa[43]。P210Bcr-Abl融合蛋白对CML的恶性转化具有关键作用。与Abl蛋白酪氨酸激酶相比，P210Bcr-Abl的激酶活性大大增强，主要是自磷酸化水平显著提高。P210Bcr-Abl自磷酸化后，为Grb-2、SHC、CRKL等一系列衔接蛋白分子提供结合位点，从而起始激活RAS/MAPK信号途径或Jak/Stat信号途径，[44]，上调核内基因c-myc、bcl-2、c-fos等的表达。而且，在P210Bcr-Abl中，Abl蛋白的actin结合功能也有提高。这些信号途径的异常使骨髓前体细胞发生癌变，增殖异常，分化和凋亡受到抑制，并且降低了这些细胞与骨髓基质的粘附作用，使其被释放到血液循环而进入CML的慢性潜伏阶段。
三、 JAK（Jamus Kinase）家族
JAK在细胞因子信号转导的初始步骤中起着至关紧要的作用。JAK家族包括四个成员：TYK2、JAD1、JAK2、JAK3，它们分处于三个染色体簇中，分子量介于110-140kDa。编码JAK1的基因位于人1号染色体短臂（1p31.1）。JAK2在9号染色体（9p24），JAK3和TYK2位于19号染色体短臂（分别是19p13.1和19p13.2）。TYK2、JAK1T JAK2表达普遍，而JAK3的表达主要局限于造血细胞。JAKs的氨基酸序列排列提示了它们拥有7个高度保守的结构域（JH1-JH7）；它们各自的催化域和共同的功能在很大的程度上还不很清楚。JAK家族成员有两个独特的性质：第一，羧基端有一前一后两个激酶和激酶 样的组件（JH1、JH2）。第二，JAK氨基端区域（JH7-JH3）与其他10个非受体酸呀氨酸、激酶家族成员之间没有显示同源性。JAK与少数几种人类白血病密切相关，另外，在几种恶性肿瘤发现它的下游底物Stat3和Stat5都处于磷酸化的活化状态。
四、 FAK家族
此家族成员，除了FAK外，还有Pyk2(CAKβ/RAFTK/cadTK/FAK2)。FAK基因位于8号染色体的长臂（8q24-qter）,PYK2位于8号染色体的短臂（8p22-p11.2）.粘着斑激酶（FAK）是一类特殊的胞质内蛋白酪氨酸激酶家族，它没有SH2和SH3结构域，其粘着斑导向序列位于蛋白C端。FAK有六个酷氨酸化位点，通过它可以与Src激酶的SH2结构域反应。在崔化结构域中的两位酪氨酸576和577位是磷酸化作用的调节们位点，增强催化活性。位于FAK羧基端上925位酷氨酸化产生一Grb2的SH2结构域结合的位点，从而激活Ras/MAPK途径。FAK 羧基端脯氨酸富集序列含有SH3结构域的结歙闰点和介导着p130cas和GRAF的结合。FAK的粘着斑靶向（FAT）序列位于羧基端，介导FAK定位于粘着斑。这个区域还包含了两个粘着斑结合蛋白位点：paxilin和talin。FAK参与粘附糖蛋白细胞反应，其信号通过整联蛋白受体传导；还参与促分裂神经肽的细胞反应，其信号通过G蛋白偶联受体传导途径中关健的第一步。FAK被认为可以调节细胞的形态和迁移，帮助细胞生长贴壁，将基因转录改变的信号传入细胞核。FAK在不同的组织中有表达，在恶性转移肿瘤中的表达特别高。FAK在不同肿瘤组织中的表达是不同的，在前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、口腔癌和甲状腺癌的发生过程中，FAK的表达均有提高。尤其是在乳腺癌和结肠癌组织中，FAK表达极高。铃蟾肽、肝细胞生长因子（HGF）、促乳素等可以刺激肿瘤细胞中FAK的表达。FAK不具有经典的癌蛋白功能，但它在整合素信号转导和整合素所参与肿瘤发展过程及转移进程中都起着重要作用，这意味着FAK可能成为针对恶性细胞多元发展过程中的一个靶点。
第四节靶向蛋白酪氨酸激酶的抗肿瘤治疗蛋白酪氨酸激酶抑制剂已成为世界抗肿瘤研究的热点领域，国际上各大研究机构，制药集团都非常重视以酪氨酸激酶为靶点的药物研发，包括发展小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂，蛋白酪氨酸激酶的特异性单克隆抗体以及反义寡核苷酸等。目前已有十多种蛋白酪氨酸激酶抑制剂和抗体进入I-Ⅲ期临床试验阶段，个别的已经上市。下面将针对HerceptinTM和GleevecTM研究中取得的经验和教训以及其他处于临应研究阶段的靶向于EGFR家族和VEGFR家族的小分子抑制剂及抗体研发的最新进展做了一简单介绍。（表8-1）
表8-1：上市及处于临术研究阶段的酪氨酸激酶抑制剂及单克隆抗体
药物品称         分子靶点         研发阶段         研发机构
GleevecTM(STI571)         Bcr-Abl/PDGFR/c/Kit         上市（p.o.）         Novartis
HerceptinTM         HERS/neu         上市（i.v.）         Genentech
Iressa(ZDTM1839)         EGFR         上市（p.o.）         AstraZeneca
Cetuximab (IMC-C225)         EGFR         Phase Ⅲ（i.v.）         Imclone
Tarceva TM (OSI-774)         EGFR         Phase Ⅲ（p.o.）         Roche/OSI
Semaxanib TM (SU5416)         KDR/c-Kit         Phase Ⅲ（i.v.）         Sugen
SU6668         PDGFR/KDR/FGFR         Phase Ⅱ（p.o.）         Sugen
PKI166         EGFR         Phase I/Ⅱ（p.o.）         Phase Ⅱ
GI1033         Pan-ErbB         Phase I/Ⅱ（p.o.）         Pfizer/Wamer-Lambert
GW572016         EGFR/HER2         Phase I/Ⅱ（p.o.）         Glaxo Wellcome
PTK787/ZK224584         KDR/[DGFR/c-Kit         Phase I/Ⅱ（p.o.）         Novartis/Schering AG
CDP860         PDGFR         Phase I/Ⅱ（i.v.）         Celltech
EKB-569         EGFR/HER2         Phase I（p.o.）         Wyeth-Ayerst
BIBX-1382         EGFR         Phase I（p.o.）         Boehringer Ingelheim
AZD6474         KDR/EGFR         Phase I（p.o.）         AstraZeneca
AZD2171         VEGFR         Phase I         AstraZeneca
SU1248         PDGFR/VEGFR/KIT/FLT3         Phase I（p.o.）         Sugen
IMC-IC11         KDR         Phase I（i.v.）         Imclone

第五部分    抗恶性肿瘤药
肿瘤分良性和恶性两类。
良性肿瘤称为瘤。为膨胀性生长、生长缓慢、与周围组织分界清楚、不侵入邻近组织、常有膜包绕、分化比较成熟、不发生转移、对机体危害不大、易手术且不复发，如纤维瘤、脂肪瘤、血管瘤等。
恶性肿瘤为浸润性生长(是一种破坏性生长)、肿瘤长入周围组织与之紧密固定、不能转动、没有包膜、生长迅速、组织分化不成熟、易随血液及淋巴液转移、对机体危害大、手术切除易复发。它又分为两类：一类是由上皮细胞组织发生的恶性肿瘤，统称为“癌”，如鳞状上皮癌、乳腺癌、卵巢癌等；另一类是由中胚层组织发生的恶性肿瘤，统称为“肉瘤”，如纤维肉瘤、骨肉瘤、淋巴肉瘤等。来自胚胎细胞、神经细胞或未成熟组织的恶性肿瘤则称为“母细胞瘤”；由淋巴细胞发生的称为何杰金病(亦称淋巴网状细胞瘤)；由造白细胞组织引起的称为“白血病”(亦称“血癌”)。   
    肿瘤细胞根据其增殖规律，可划分为增殖细胞群、休止期细胞群、无增殖力细胞群。
    增殖期细胞群与瘤体增大有关，对药物及射线最敏感，该种细胞一个生命周期经历程四个阶段：DNA合成前期(G1期)，为子细胞成长期，RNA、蛋白质、酶的合成最旺盛；DNA合成期(S期)，合成和复制新的DNA；DNA合成后期(G2期)，DNA合成停止，把DNA平分，为有丝分裂作准备；有丝分裂期(M期)，RNA合成停止，蛋白质合成减少，由一个细胞分裂为二个子细胞，可继续进入G1期进行增殖，或进入休止期(G0期)暂时不增殖，或进入无增殖力的细胞群。
    休止期细胞群(G0期)细胞有生活力，但暂时不增殖，处于休止状态，对药物和射线不敏感，是肿瘤复发的根源。彻底消灭G0期细胞是肿瘤根治的关键。
    无增殖力细胞群是由于药物或其它原因，细胞已趋于死亡，无化疗意义。
  抗恶性肿瘤药可分为两大类：
1、细胞周期非特异性药：对增殖期任何时相甚至休止期细胞均有杀灭作用，作用快，杀伤力强，对细胞周期长、增殖慢、瘤体大的实体瘤有效，但对正常细胞毒性较大。
2、细胞周期特异性药：主要杀灭增殖周期某一是相的细胞，作用慢，细胞周期短、增殖快的肿瘤有效。使用时相不符的无效。对正常细胞毒性较小。
  常用的抗恶性肿瘤药有：
一、烃化剂：
烃化剂亦称烷化剂。具有化学性很活泼的基团，如-氯乙胺基、乙撑亚胺基、磺酸酯基等，利用烃基与细胞中一些重要成分起烃化(烷化)作用，特别是与DNA分子的功能基团如-OH、-SH、-NH2、-COOH、PO43-或鸟嘌呤7位氮等相结合，使DNA烃化，故亦称DNA反应剂，可使DNA破坏变性，从而阻滞细胞分裂增殖过程，导致肿瘤细胞死亡。
(一)氮芥类：
1、氮芥(恩比兴)Nitrogen Mustard,Embichine,HN2：此类药均为双氯乙胺基化合物。进入机体后，氯乙胺基放出氯离子，本身分子成环，迅速变成具有高度活性的乙撑亚胺离子而起烃化作用，使DNA破坏变性，产生抗癌作用。其在体内迅速起效，作用时间短。对增殖期、休止期细胞均有杀灭作用。用于恶性淋巴瘤类，尤其是纵隔压迫症状明显者；对何杰金病有显著疗效；晚期肺癌尤其是小细胞型或上腔静脉压迫明显者较常用。“半身化疗(压迫主动脉阻断下半身循环，静脉给药可提高上半身药浓，保护下半身骨髓)”用于鼻咽癌及其它头颈部癌。亦用于慢性白血病、乳腺癌、卵巢癌及绒癌等。本品毒性较大，对骨髓抑制强烈。胃肠道反应很剧，较难耐受。
2、环磷酰胺(癌得星)Cyclophosphamide,Endoxan,Cytoxan,CTX：在体外无抗癌作用，要在肝微粒体内活化为4-羟基环磷酰胺，在细胞中进一步分解为活性更强的磷酰胺氮芥，与DNA发生交叉联结，使DNA羟化破坏变性，抑制肿瘤细胞生繁殖，导致肿瘤细胞死亡。属于细胞周期非特异性药，但主要作用于G2期。本品在肿瘤细胞中浓度较高，在正常组织中，4-羟基环磷酰胺经酶转化为无毒产物，故对肿瘤细胞选择性较高。此外，还是一种免疫抑制剂，在接触抗原前后均有作用，可抑制细胞免疫和体液免疫，尤其对B细胞(体液免疫)作用较明显。本品对恶性淋巴瘤疗效显著；对慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、精原细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌、肺癌、宫颈癌等也有一定疗效。与糖皮质激素可合用于肾病综合征、全身红斑性狼疮、风湿性关节炎等均有良效。不良反应有骨髓抑制作用，主要是减少白细胞，还有胃肠道反应等。
3、其它：苯丁酸氮芥(瘤可宁)Chlorambucil,Leukeran,CLB、N-甲酰溶肉瘤素(氮甲)N-Formylsarcolysin,N-F、抗瘤氨酸(异位溶肉瘤素,合-14)-Sarcolysin、甲氧芳芥(甲氧基溶肉瘤素)Methoxysarcolysin,3P、消瘤芥Nitrocophane,AT-1258、抗瘤新芥(邻脂苯芥)Ocaphanum,AT-581、左旋苯丙氨酸氮芥(米尔法兰)Melphalan,Alkeran、多潘(甲基尿嘧啶氮芥)Dopan、嘧啶苯芥(尿嘧啶芳芥,合-520)Uraphetine、甘露醇氮芥Mannomustine,BCM等。
(二)乙撑亚胺类：
1、塞替哌(三胺硫磷)Thiotepum,Thio-TEPA,Thiophosphoramide：分子中含3个乙撑亚胺基，性质非常活泼，且选择性较高，能与DNA形成交叉联结，使DNA烃化破坏变性，阻止癌细胞分裂。属非特异性药，对增殖期细胞均有杀灭作用，但对G0期细胞无效。本品对乳腺癌疗效较好；早期乳腺癌手术时或手术后应用可减少复发。因局部刺激性小，适用于局部用药。不良反应主要是骨髓抑制，可引起白细胞和血小板减少。
2、亚胺醌(癌抑散)Ethyleniminoquinoum,A-139：作用同塞替哌，对何杰金病、网状细胞肉瘤疗效较好；对慢性淋巴细胞白血病、淋巴肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、直肠癌等也有效。骨髓抑制明显，亦有胃肠道反应，局部刺激性大，易引起栓塞性静脉炎，药液外漏可致局部坏死。
(三)磺酸酯类：
白消安(马利兰，白血福恩)Busulfan,Myleran：分子中含2个活性很强的磺酸酯基，在体内解离而起烃化作用，属于细胞周期非特异性药物，对增殖期细胞均有杀灭作用，但主要作用于G1期及M期。小剂量对粒细胞生成有明显的选择性抑制，但不影响淋巴细胞。较大剂量还可抑制血小板和红细胞。目前为治疗慢性粒细胞白血病的主要药物，疗效显著，对真性红细胞增多症及原发性血小板增多症有效。但对其它肿瘤疗效不明显。不良反应主要是骨髓抑制及血细胞减少，胃肠道反应较少。
(四)亚硝脲类：
1、环己亚硝(,)Cyclohexyl-choroethyl-nitrosourea,CCNU,Lomustine：具有烃化作用。对增殖细胞各期均有作用。但对休止期细胞无效。为细胞周期非特异性药。能透过BBB，脑脊液中浓度为血浆的55-300%。主要用于何杰金病、脑瘤及恶性肿瘤的脑脊液转移。不良反应也是骨髓抑制，所致血细胞减少较迟发生。
2、卡氮芥(双氯乙亚硝脲)Carmustine,BCNU：具有烃化作用。抗瘤谱广，作用快，脂溶性高，易透入脑脊液。特别适用于脑瘤及恶性肿瘤的脑及脊髓转移，也用于脑膜浸润性白血病、淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、睾丸肿瘤、多发性骨髓瘤、何杰金病、急性白血病等。不良反应为骨髓抑制，及其白细胞及血小板下降等。
3、其它：嘧啶亚硝脲Nimustine,Nidran,ACNU、甲环亚硝脲Semustine,Me-CCNU等。
(五)其它类烃化剂：
1、甲基苄肼(甲苄肼，丙卡巴肼)Procarbazine,Natulan,PCZ：具有烃化作用，在体内释放出甲基正离子与DNA结合，合其解聚。属于细胞周期非特异性药，对增殖细胞各时相及休止期细胞均有杀灭作用，主要作用于G1-S边界期。易透过BBB。主要用于何杰金病。对淋巴肉瘤、脑瘤、肺癌、多发性骨髓瘤、卵巢癌、支气管癌等有一定疗效。有骨髓抑制，可致白细胞、血小板减少，有出血倾向，亦可致贫血，常见胃肠道反应。本品属单胺氧化酶抑制剂，忌与拟交感药、三环类抗忧郁药及含酪胺丰富的食物同用。
2、二溴甘露醇Dibromomannitol,DBM：为一种糖类烃化剂，可抑制DNA、RNA及蛋白质合成。主要用于慢性粒细胞白血病及真性红细胞增多症。有骨髓抑制，胃肠道反应较轻，有出血倾向者忌用。
3、甲氮咪胺(氮烯咪胺)Dacarbazine,DTIC,DIC：机理可能是在体内释放出甲基正离子起烃化作用。主要用于治疗黑色素瘤，与长春新碱和卡氮芥合用可提高疗效。有骨髓抑制，常有胃肠道反应。
二、抗代谢药：
     本类药化学结构与单核苷酸(DNA、RNA)中的必需代谢物质(叶酸、嘌呤、嘧啶)相似，即属于假叶酸、假嘌呤、假嘧啶，可与体内相应的代谢物产生特异性对抗作用，以假乱真，抑制DNA的合成，阻碍肿瘤细胞的分裂增殖。主要是抑制DNA的合成，因而对S期最敏感，属细胞周期特异性药。对休止期细胞无效。肿瘤细胞(多处于增殖期)生长较正常细胞(多处于休止期)迅速，需代谢物多，故对正常细胞毒性小。
（一）抗叶酸类：
1、甲氨喋呤(氨甲叶酸)Methotraexate,MTX：结构与叶酸相似，竞争性抑制二氢叶酸还原酶，阻止四氢叶酸合成，从而抑制DNA的合成，抑制肿瘤细胞增殖。主要作用于DNA合成期(S期)，更新迅速(即生长比率高)的细胞对甲氨喋呤作用最敏感。低剂量可使急性粒细胞白血病的白细胞S期停止约20小时，而不影响各期细胞；较大剂量则可使之停止于S期48小时以上，并延缓从G1、G2、M期进入S期。用于急性白血病特别是儿童疗效较好，对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎的疗效较佳，也用于宫颈癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤、膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈部癌、卵巢癌、结肠癌、原发性肝癌或转移性肝癌、顽固性牛皮癌等。也有骨髓抑制、胃肠道反应等。
2、氨喋呤(白血宁)Aminopterine：作用、用途、不良反应同甲氨喋呤，但对中枢神经系统毒性较大。主要用于急性白血病。
（二）抗嘌呤类：
1、6-巯基嘌呤(巯嘌呤，乐疾宁)6-Mercaptopurine,6-MP：结构与嘌呤相似，在体内干扰嘌呤代谢，抑制DNA合成。对增殖细胞S期作用较明显，属细胞周期特异性药，但对其它各期也有杀伤作用，对G1期有延缓作用。并能阻止T细胞和B细胞转化为淋巴母细胞和浆细胞，有免疫抑制作用。主要用于各种急性白血病(单核细胞性、淋巴细胞性、粒细胞性白血病)，因起效慢，主要用作维持治疗。对慢性粒细胞白血病也有效，大剂量对绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎均有显著疗效，亦用于恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤等。主要不良反应也是骨髓抑制、胃肠道反应等。
2、磺巯嘌呤钠(溶癌呤)Sulfomercaprine,AT-1438：为6-MP磺酸钠盐，在体内释放出6-MP而发挥作用。显效快。其它同6-MP。
3、硫唑嘌呤(依木兰)Azathioprine,Imuran,AZP：为6-MP衍生物，在体内释放出6-MP而发挥作用。在体内排泄较慢。目前主要用于免疫抑制，如脏器移植排斥反应和类风湿性关节炎、全身性红斑性狼疮、多发性动脉周围炎、肾小球肾炎、肾病综合征、溶血性贫血、紫癜等；亦用于白血病。其它同6-MP。
4、硫鸟嘌呤(6-硫鸟嘌呤)6-Thioguanine,6-TG：作用类似6-MP，对各种急性白血病均有较好疗效。与阿糖胞苷合用于急性粒细胞白血病常用方案之一。对慢性粒细胞白血病及其急性变也有一定疗效。有骨髓抑制、肝肾损害、黄疸等；胃肠道反应少见。
(三)抗嘧啶类：
1、氟尿嘧啶(5-氟尿嘧啶)5-Fluorouacil,5-FU：在体内转变为磷酸脱氧氟尿苷，抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸变为脱氧胸苷酸，从而抑制DNA合成。此外，其代谢产物还可作为异常核苷酸掺入RNA中，干扰蛋白质合成，发挥抗癌作用。主要是杀灭S期细胞。本品对消化道癌症(胃癌、食道癌、结肠癌、直肠癌等)和乳腺癌疗效较好；对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有较显著疗效；对卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌、肾癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、头颈部癌、皮肤癌等亦有一定疗效。本品也为放射治疗增敏剂，合用放疗对各种晚期肿瘤，尤以消化道肿瘤疗效较好。不良反应主要为骨髓抑制和胃肠道反应。
2、呋氟尿嘧啶(喃氟啶)Florafur,Tegafur,FT-207：为氟尿嘧啶衍生物，在体内主要经肝脏转变为氟尿嘧啶发挥抗癌作用。作用与氟嘧啶相同。本品口服吸收良好，维时较长，可通过血脑屏障。主要用于消化道癌(胃癌、直肠癌、结肠癌、胰腺癌、胆道癌、肝癌等)、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、头颈部癌等。不良反应同氟尿嘧啶，但较轻。
3、其它：双呋氟尿嘧啶(双喃氟啶)FD-1、阿糖胞苷(阿糖胞嘧啶)Cytarabine,Cytosine Arabinoside,Ata-C、环胞苷(环胞啶)Cyclytidine,Cyclo-c,CC等。
三、抗恶性肿瘤抗生素：
1、自力霉素(丝裂霉素C)Mitomycin-C,MT-C：作用与烃化相似。能与癌细胞DNA的双股螺旋形成交叉联结，破坏DNA结构和功能，同是时抑制DNA复制，从而抑制肿瘤细胞分裂。属细胞周期非特异性药，特点时抗癌谱较广，作用迅速，但治疗指数不高，毒性较大。对慢性细胞白血病和恶性淋巴瘤疗效较好，对肺癌、胃癌、乳腺癌、肠癌、食道癌、胰腺癌、宫颈癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌也有效。本品毒性大，对骨髓抑制较重，恢复亦较慢，胃肠道反应一般较轻。
2、争光霉素(博来霉素)Bleomycin,BLM：其巯基与癌细胞DNA结合，引起DNA单链断裂，抑制DNA、RNA及蛋白质合成。属细胞周期非特异性药，作用于增殖各期细胞，尤其是M期、，并对S-G2边界及G2期有延缓作用，可通过对G2期的延缓而达到部分同步化。其在皮肤、肺及鳞癌细胞内浓度较高。主要用于治疗鳞状上皮癌，包括皮肤癌、口腔鳞癌、头颈部鳞癌、阴茎癌、外阴癌、食道癌、肺鳞癌等。对恶性淋巴瘤、宫颈癌、神经胶质细胞瘤、何杰金病、甲状腺癌、恶性黑色素瘤等也有效。还用于寻常疣、牛皮癣等。常有恶心、呕吐、口腔炎、皮肤反应、药热、脱发、色素沉着、指甲变色、手足指趾红斑、硬结、肿胀、脱皮等。偶见过敏性休克等。
3、更生霉素(放线菌素D)Actinomycine D：与DNA结合，阻断依赖DNA的mRNA合成，从而阻碍蛋白质合成，抑制癌细胞分裂。小剂量对S期最敏感，对G1期也很敏感。对绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎疗效显著。对何杰金病、恶性淋巴瘤、肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤、睾丸肿瘤也有效。有骨髓抑制，胃肠道反应较重，局部刺激性较大。
4、其它：光辉霉素(光神霉素)Mithramycin、正定霉素(柔红霉素，红比霉素)Daunorubicin,Daunomycin,DNR、阿霉素(羟基正定霉素)Adriamycine,ADM、色霉素A3(色霉素)Chromomycin A3,Toycin、恩霉素Anthramycin、新制癌素Ziostatin, Neocarizinostatin、抗癌霉素Sarkomycin、素道霉素Soedomycin,M3等。
四、植物类：
1、长春新碱(长春醛碱)Vincristin,VCR,Oncovin：本品抑制有丝分裂，为M期选择性抑制的细胞周期特异性药。尚可抑制免疫功能。主要用于急性白血病，特别是儿童疗效较好；亦用于淋巴肉瘤、绒毛膜上皮癌、乳腺癌、宫颈癌、肾母细胞瘤、肺癌等。对骨髓抑制和胃肠道反应较轻，但对神经肌肉毒性较大等。
2、秋水仙碱Colchicine,COLC：可直接抑制肿瘤细胞纺锤体的形成，抑制有丝分裂，是对M期具有选择性抑制的细胞周期特异性药。对乳腺癌疗效显著。也外用于皮肤癌。有骨髓抑制、胃肠道反应、外周神经炎等。
3、喜树碱Camptothecine,CPT：能破坏并抑制DNA合成，属细胞周期非特异性药，但对S期较敏感。对胃癌近期疗效显著，但缓解期短。对肠癌、肝癌、膀胱癌、肺癌、食道癌、急慢性粒细胞白血病、绒毛膜上皮癌等有效。不良反应为骨髓抑制、胃肠道反应、泌尿道刺激、皮疹、脱发等。
4、羟基喜树碱Hydroxycamptothecine,OPT：作用、用途及不良反应与喜树碱相似，唯毒性较小。对胃癌、肝癌及头颈部肿瘤有较好疗效。
5、斑蝥素Cantharidin,CTD：系从斑蝥中提出的一种抗癌物质，可抑制癌细胞核酸和蛋白质合成。用于肝癌、乳腺癌、肺癌、食道癌、结肠癌等。有骨髓抑制、胃肠道反应、泌尿道刺激症状、阵发性心动过速、手指及面部麻木等。
6、靛玉红Indirubin：为中药青黛抗白血病有效成分。具有疗效快、用量小、毒性低、应用安全方便等优点。对慢性粒细胞白血病有肯定疗效。有胃肠道反应等，未见骨髓抑制。
五、激素类
1、肾上腺素皮质激素：有泼尼松(强的松)、氢化泼尼松(强的松龙)、氢化可的松或地塞米松等。本类药对淋巴细胞有直接溶解和抑制DNA合成、抑制有丝分裂作用。属细胞周期非特异性药，作用于S、G2期，并对G1-S边界有延缓作用，用于急性淋巴细胞白血病和恶性淋巴瘤，特别是儿童疗效明显；也可利用其对垂体的负反馈作用，抑制ACTH分泌，引起肾上腺皮质萎缩，减少雌激素来源，用于卵巢切除术后复发的乳腺癌，可改善症状；也可兴奋骨髓，与长春新碱等合用，既可提高疗效，又可降低毒性，尤其是减轻骨髓抑制毒性；因抑制免疫功能，有助于癌瘤扩展，只限于恶性肿瘤引起的发热不退、毒血症状明显时，且须合用抗癌药和抗生素。
2、雌激素：前列腺癌和前列腺肥大与雄激素分泌过多有关。雌激素能直接对抗雄激素，并因其对垂体的负反馈抑制作用，减少促间质细胞激素的分泌，从而减少睾丸间质细胞分泌睾丸酮，故用于前列腺癌和前列腺肥大。与睾丸切除术并用时，治疗前列腺癌疗效较好。大剂量雌激素对垂体的负反馈抑制作用，减少垂体卵泡刺激素的分泌，因而改变了乳腺癌生长条件阻止基发展。主要用于女性绝经期10年以上或有软组织转移的晚期乳腺癌和男性晚期乳腺癌。雌激素毒性小，但长期大剂量应用可引起恶心、厌食、头晕、乳房胀痛、水肿及加重心力衰竭。常用的有己烯雌酚(乙烯雌酚)Diaethylstilbestrol、溴乙酰己烷雌酚Hexoestroli Dibromoaectas, HL-286等。
3、雄激素及同化激素：乳腺细胞易于吸收血中的雌激素，若吸收了大量具有生物学活性的雌激素时，即可触发乳腺癌。雄激素可对抗雌激素，治疗晚期女性乳腺癌在绝经五年以内的病人，尤其是骨转移者，由于雄激素的蛋白同化作用和增加钙沉积，可限制肿瘤的发展，故效果较好。常用的有丙酸睾丸酮(丙酸睾丸素)Testosterone Propionate、甲基睾丸酮(甲睾酮)Methyltesterone、苯丙酸诺龙(多乐宝灵)Nandrolone Phenylpropionate等。
[附]三苯氧胺Tamoxifen, Nolvadex：能与雌激素受体竞争性结合，阻断雌激素效应。还能抑制催乳素的分泌。适用于晚期播散性乳腺癌患者，是绝经后晚期乳腺癌首选药。对晚期卵巢癌、宫体癌等实体瘤也有效；还可用于男性晚期前列腺癌、晚期黑色素瘤、晚期肾病、晚期胰腺癌等。   具有此作用的还有萘氧啶Nafoxidine和促排卵药氯美酚Clomiphene等。
甲状腺素：甲状腺癌的生长受垂体促甲状腺激素(TTH)所支持，手术切除或加上放射治疗后，宜长期服用甲状腺制剂，如甲状腺干粉、甲状腺素或三碘甲状腺原氨酸(T3)等，通过负反馈作用抑制垂体促甲状腺素的分泌，可防止复发或抑制发展，一般用到轻度甲状腺功能亢进时止。

六、其它类：
1、顺氯氨铂Cis-Diaminodichlorplatine,PDD：能与DNA形成双链交叉联结，抑制肿瘤细胞DNA合成作用较强而持久。对睾丸肿瘤疗效显著。对淋巴瘤类、鼻咽癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、肺癌等均有效。但对胃肠道癌疗效不佳。因缓解期较短，宜与其它药合用或序贯治疗。不良反应有骨髓抑制、胃肠道反应、听神经损害、视神经乳头水肿、球后视神经炎等。
2、干扰素Interferon,INF：对成骨肉瘤、多发性骨髓瘤、青少年咽部乳头状瘤、毛细胞性白血病、黑色素瘤、宫颈癌、子宫颈及阴道性病湿疣、乳腺癌等均有较好疗效。对何杰金病、胸腔癌等也有效。大剂量可出现骨髓抑制、胃肠道反应、肝损害、发热、肌痛、寒战等。作用机理见抗病毒药一章。
3、其它：左旋门冬酰胺酶L-Asparaginase、羟基脲Hydroxyurea,HU、丙亚胺(抗癌-173)Propylenediamine Tertraacetylimede, Razoxane、丙咪腙Methylglycoxal、血卟啉、“单克隆抗体(抗体“导弹”)”等。

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