LONZA 龙沙 细胞 培养基
1、治疗级无血清间质干细胞培养基
2、X-VIVO 限定化学成分无血清造血细胞培养基
3、ProCHO4 无蛋白CHO培养基
4、UltraDOMA无血清杂交瘤细胞培养基
5、UltraCHO无血清CHO细胞培养基
6、UltraCULTURE 无血清培养基
7、UltraDOMA-PF无蛋白杂交瘤细胞培养基
8、Insect-XPRESS无蛋白昆虫细胞培养基
9、UltraMEM 低血清培养基
10、UltraMDCK 限定化学成分无血清肾细胞培养基
11、Pro293限定化学成分无血清培养基
12、ProFreeze-CDM, NAO, 限定化学成分冻存培养基(2×)
13、PowerCHO限定化学成分无血清CHO培养基
14、ProNS0限定化学成分无蛋白质培养基
15、HL-1限定化学成分无血清培养基
16、PC-1限定化学成分无血清培养基
17、Lymphochrome 培养基
18、ProPer1限定化学成分无血清培养基
19、ProDoma无血清杂交瘤细胞培养基
20、ProVero 1无血清培养基
21、Cytogenetics Media细胞遗传学培养基
22、PERMEXCIS(TM) 病毒生产培养基（一种PER.C6培养基）
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1 前言
肿瘤的早期发现、早期诊断、早期治疗是患者获得长期生存的最主要途径。以肝癌为例[1]，肿瘤直径＜2cm，5年生存率几乎100%；直径每增加1cm，5年生存率下降20%。肿瘤诊断三大支柱是图像诊断（包括B超、CT、核磁共振）、化学诊断（血清学和免疫学）及细胞学和组织学诊断，而后两者均以肿瘤标志为主要或辅助观察指标。
当前，肿瘤标志物的检测已从细胞水平深入到分子基因水平，在检测技术上，它将生物化学、核医学、免疫学、细胞学、病理学、分子生物学等诸多学科融合在一起，不仅使检测的项目有了大幅度的增加，而且检测的特异性和灵敏度也有很大的提高。
肿瘤标志物在肿瘤诊断，检测肿瘤复发与转移，判断疗效和预后以及人群普查等方面都有较大的实用价值，而且在肿瘤发生和发展机理研究中也具有重要作用。肿瘤标志物除用于肿瘤诊断外，可为临床肿瘤治疗提供依据及以其为靶，进行肿瘤的靶向治疗及免疫治疗。肿瘤标志学已成为肿瘤学中一个重要的新学科、新领域。
肿瘤标志（Tumour Markers）是1978年Herberman在美国国立癌症研究所（NCI）召开的“人类免疫及肿瘤免疫诊断”会上提出的，次年在英国第七届“肿瘤发生生物学和医学”会议被大家确认，并开始引用[2]。
肿瘤标志物是指由肿瘤细胞分泌或脱落到血液或其他体液或组织中，或是宿主对体内新生物反应而产生并进入到血液或体液或组织中而含量明显高于正常参考值的一类生物活性物质。
2 理想的肿瘤标志物特点和临床意义
2.1 敏感性高 (指在患某种肿瘤的病人中出现阳性检测结果的频率，也就是真阳性率) 能早期检测出肿瘤患者，可用于肿瘤普查。
AFP普查在我国是筛选和诊断无症状小肝癌的最主要方法。提高了早期肝癌的检出率和5年生存率。前列腺酸性磷酸酶PSA是第一个由美国推荐用于筛查50岁以上男性前列腺癌的肿瘤标志[3]。
2.2特异性好 (指没患某肿瘤的人中出现阴性检测结果的频率，也就是真阴性率)能准确鉴别肿瘤/非肿瘤患者。
在肿瘤高危人群的筛选中，如家族性甲状腺髓样癌的亲属中患该癌症的机会比一般人群高，对这些高危人群检测降钙素水平有助于筛选出可能患早期甲状腺髓样癌的患者。
2.3 有器官特异性，可用于肿瘤的诊断和鉴别诊断 PSA不同于其他组织中酸性磷酸酶，可用于前列腺癌的诊断和判断转移癌是否来自前列腺；用CEA和NSE可区别胃肠道肿瘤是腺癌(CEA阳性，NSE阴性)还是类癌(CEA阴性、NSE阳性)；恶性淋巴瘤的诊断和分类：如CD20(L26)-B细胞; CD3-T细胞;CD56-NK细胞; CyclinD1-套细胞;TdT-淋巴母细胞； Ki67-Burkitt淋巴瘤[4]等。
2.4 肿瘤标志物水平与肿瘤体积大小、临床分期相关，用以判断预后 PSA水平可辅助前列腺癌诊断分期；在卵巢上皮癌组织HER-2 过表达对患者具有预后价值[5]。
2.5 可反映肿瘤的动态变化，监测治疗效果、复发和转移 在肿瘤治疗前、中、后检测肿瘤标志物的水平可帮助了解治疗效果，监测肿瘤有无复发和转移，如CEA对大肠癌、AFP对肝癌、HCG对绒毛膜癌的监测、CA125监测上皮性卵巢癌[6]。
2.6 可为临床选择化疗药提供依据[7] 化疗失败的主要原因是肿瘤产生了耐药性。肿瘤产生耐药性与多种因素有关，如多药耐药基因(MDR1)、谷胱甘肽-Ｓ-转移酶(GST-π)、拓扑异构酶II(TOPOII)等。其中最重要的是MDR1表达增高及其编码产物的ｐ-糖蛋白(P-gp)增多。许多肿瘤在化疗前即有MDR1表达增高，在化疗后比例更高。
克服肿瘤化疗耐药的策略：根据检测MDR1、P-gp、TOPOII、GST-π结果选择非耐药类的化疗药；采用耐药逆转剂，疗效较为满意的代表药物有异博定、环孢素、利血平、酚噻嗪等。
2.7 可为临床提供靶向治疗依据 90％的B细胞淋巴瘤表达CD20抗原。1997年美国FDA通过用于临床的第1个单抗-Rituximab（美罗华）。它的抗瘤机制是通过抗体依赖性细胞毒作用和补体介导的细胞毒作用杀伤CD20阳性B淋巴细胞。 2001年，由法国、比利时、瑞士的86个中心完成的临床试验，比较美罗华与CHOP化疗联合使用与单一CHOP化疗治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤，结果联合组完全缓解（CR）率明显提高（76％ 对 63％，P=0.005）而且不显著增加临床毒性[8]。美罗华与IL-12联合的II期试验43例成人B细胞淋巴瘤，结果显示69％的患者达到CR或部分缓解（PR）[9]。
FDA推荐[10]在每例原发性乳腺癌和转移病灶中检测ER和PR，无论是绝经期前后，还是辅助治疗或姑息性治疗，激素受体状况决定患者是否从内分泌治疗中获益。
FDA批准使用荧光原位杂交法检测C-erbB-2/ HER-2基因。25％～30％的乳腺癌患者HER-2呈过度表达，1998年FDA通过第2个用于临床的单抗-Trastuzumab (Herceptin 赫赛汀）。赫赛汀治疗HER-2过表达的乳腺癌患者，HER-2过表达的水平越高疗效越好[11]。469例化疗与赫赛汀联用和单用化疗在HER-2阳性转移性乳腺癌患者表明联用能显著提高疗效，延长中位生存期[12]。
bcr-abl融合基因及其蛋白产物是慢性髓细胞性白血病（CML）慢性期发病的单一原因，而STI571（Gleevec）可特异性地抑制bcr-abl酪氨酸激酶，彻底切断异常酪氨酸激酶的信号传导，从而达到抗肿瘤作用。目前STI571经FDA批准，用于治疗干扰素治疗失败的CML慢性期、危象期以及加速期。用STI571治疗了54例干扰素治疗失败的CML慢性期患者，完全血液学反应率为98％（53/54），54％的患者产生细胞遗传学反应（29/54），其中13％的患者达到完全细胞遗传学缓解（7/54）[13]。
STI571在治疗48例复发或难治性Ph（＋）的急性淋巴细胞性白血病完全血液学缓解率19％，完全骨髓缓解率10％[14]。
3 肿瘤标志物分类
目前肿瘤标志物尚无统一的分类和命名，临床常用的肿瘤标志物大多是根据其生物化学和免疫学特性可分为：
3.1 肿瘤抗原
肿瘤胚胎性抗原：甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)。
白血病系列分化抗原：CD系列。
肿瘤增殖抗原：增殖细胞核抗原/周期素（PCNA/Cyclin）、DNA多聚酶（DNA-pol）、Ki-67核抗原、Ki-S1核抗原。
3.2 糖类抗原 CA19-9、CA125、CA50、CA724、CA15-3、CA242、SCC。
3.3 酶和同工酶 乳酸脱氢酶(LDH)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、前列腺酸性磷酸酶(PSA)、胃蛋白酶原I、II(PG I、II) [15]。
3.4 激素和异位激素 雌激素受体（ER）、孕激素受体(PR)、绒毛膜促性腺激素(β-HCG)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、降钙素。
3.5 蛋白类 角蛋白(Keratin上皮来源肿瘤)：角蛋白19片段（Cyfra21-1）、组织多肽抗原（TPA）、组织多肽特异性抗原(ＴＰＳ)、膀胱癌抗原(ＵＢＣ)。
核基质蛋白22(ＮＭＰ22) 、ＤＲ70（是一种环形结构大分子蛋白质）。
β2-微球蛋白。
本周氏蛋白。
3.6 肿瘤相关病毒 EBV与鼻咽癌有关，HPV与宫颈癌有关，HBV与肝癌有关，Ｔ细胞白血病-淋巴瘤病毒(HTLV-1)与成人白血病有关等。
3.7 癌基因、抑癌基因及其产物 由于一些肿瘤中都有癌基因、抑癌基因及其产物异常表达，因而是较佳的广谱肿瘤分子标志[2，3，7，16]。
3.7.1 癌基因与相关肿瘤
ras家族（P21）乳腺癌、结肠癌、胃癌、肝癌、肾癌、膀胱癌、肺癌、白血病等
C-erbB2（HER-2/ neu）乳腺癌[11,12]、卵巢癌[5]、肺癌、胃癌等
C-myc 肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、睾丸癌等
C-met 肝癌、胃肠癌、甲状腺癌、肾癌、脑瘤等
mdm-2 软组织肉瘤
bcr-abl融合基因 慢性髓细胞性白血病（CML）[13]
Ph1 t(9,22)易位 白血病[14]
EGF 对肿瘤有促进生长作用[17]
EGFR 乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、食管癌、肝癌等
TGF-a 乳腺癌、肝癌[18]等
3.7.2 抗癌基因与相关肿瘤
Rb 视网膜母细胞瘤、骨肉瘤、乳腺癌、小细胞肺癌等
P53 肺癌、消化道癌、乳腺癌、骨肉瘤、淋巴瘤、白血病等
APC 家族性结肠腺瘤病、大肠癌、胃癌、肺癌等
FAP 家族性结肠腺瘤病、大肠癌
DCC 大肠癌、胃癌
NF1 神经纤维瘤、嗜铬细胞瘤、神经母细胞瘤
WT1 Wilms肾瘤
MTS1(ｐ16基因)[19] 肺癌、食管癌、肝癌、大肠癌、白血病等
FHIT[20] 食管癌、胃癌、结肠癌、肺癌、肝癌、头颈癌、乳腺癌、胰腺癌等
3.7.3 转移相关基因
nm23 转移抑制基因，与肿瘤转移和预后呈负相关。
CD44 表达增加，促进转移。
组织蛋白酶Ｄ(chth-D) 在癌浸润和转移中起着关键作用
3.7.4 凋亡相关基因
bcl-2 抑制细胞凋亡。可作为抗癌药物敏感性及预后指标。
Fas 属于TNF家族，该基因转染肿瘤细胞后促进细胞凋亡。
3.7.5 多药耐药性(MDR)基因
P-糖蛋白（P-gp）
多药耐药相关蛋白(MRP)
肺耐药蛋白(LRP)
谷胱甘肽转移酶（ＧＳＴ-π）
4 肿瘤标志物检测方法
同一个标志物可用不同方法进行检测，如可以从血清学水平、免疫组化检测CEA或P-gp等，也可以用FCM或RT-PCR来检测。
血清学水平：除传统的放射免疫分析（RIA）和酶联免疫分析（ELISA）外，目前在国内主要有三类全自动免疫化学分析系统（化学发光免疫分析系统；荧光免疫分析系统和电化学发光免疫分析系统）广泛的应用于临床，对血清肿瘤标记物检测具有快速、准确、半定量。可检测AFP、CEA、CA19-9、CA72-4、CA125、CA15-3、NSE、Cyfra21-1、PSA、f- PSA等。
组织学水平：免疫组化和原位分子杂交组化技术是近年发展起来的一门新兴边缘学科。它将免疫学技术和分子生物学技术同组织病理学制片方法巧妙结合在一起，在组织细胞原位显示某些化学成分和特定基因片段。
常规标本中约5%～15%疑难病例或恶性肿瘤需采用免疫组化进行鉴别诊断和预后分析[4]。
Porter D利用mRNA原位杂交检测细胞水平基因表达，在组织芯片上免疫组织化学检测乳房导管原位癌和浸润癌病理学特征和临床意义[21]。
图像分析技术可以定量测定组织切片上肿瘤细胞DNA含量和形态学分析，对判断肿瘤恶性度及预后具有重要临床价值。
细胞学水平：流式细胞术（Flow Cytometry, FCM）。是利用FCM对细胞和细胞器的结构和某些功能进行定量检测，并利用细胞表面特异性标志对特定细胞亚群进行分析和分选的先进技术方法。检测白血病和淋巴瘤标记物(CD系列)[22]利于诊断和鉴别诊断；用FCM检测恶性肿瘤细胞的P-gp可为临床选择化疗药物提供依据；我们用FCM检测消化道肿瘤外周血CD44水平[23～25] 。
电镜：电镜酶细胞化学技术、免疫电镜技术、原位杂交电镜技术。
分子学水平：聚合酶链反应法（PCR）是一种极为简单、敏感、高效、特异和快速的能在体外进行扩增DNA的技术。
目前，国内外用ＲＴ-ＰＣＲ方法检测外周血中的肿瘤细胞的主要标记基因有细胞角蛋白19(CK19 mRNA)和20(CK20mRNA)用于上皮性恶性肿瘤；癌胚抗原(CEAmRNA)用于结直肠癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌等CEA分泌性肿瘤；甲胎蛋白( AFPmRNA)用于肝细胞癌微转移的检测[26]。
生物芯片分析系统：①基因芯片。我们做了卵巢癌[27]和食管癌[28,29]基因表达谱的研究工作。Zhu G报道[30]用显微切割和芯片技术结合分析乳房癌不同部位肿瘤细胞之间基因表达差异。②组织芯片[18]。组织芯片可以帮助节省试剂、人力和费用。过去分析一个肿瘤的试剂量现在可以分析高达数百个甚至1000个肿瘤,而且是在同一张切片上同时进行。③蛋白芯片。为多标志联合检测提供了理想的工具，英国RANDOX公司已经在全球同时推出的包含8种肿瘤标志的蛋白芯片[3]。
5 临床应用
由于各标志物有组织特异性，在同一肿瘤可以出现几种肿瘤标志物，又可在不同肿瘤出现同一种肿瘤标志物，因此提出了多种标志物联合监测的必要性。根据不同肿瘤和不同肿瘤标志物的特性，适时、适当选择特定肿瘤标志物非常重要。目前不少肿瘤标志物的临床价值尚不确定，并缺乏标准化的试剂、质控标准和测定方法。不经选择就进行多种标志物联合检测达不到提高检测效率，还会增加检测成本。肿瘤标志物并非联合越多越好，应以最少的联合达到最佳的效果，选择出常见肿瘤的最佳标志物组合。
5.1 肺 癌
CEA对肺腺癌较为敏感并且其阳性率随病程发展而增高。
SCC和Cyfra21-1对肺鳞癌敏感。
NSE是小细胞肺癌的良好标志物。
血清CA125水平高于70μg/L的肺癌患者均属于晚期。组织多肽抗原(TPA)和Cyfra21-1水平增高提示晚期肺癌[32]。
GST-π在鳞癌和腺癌中表达阳性率分别为94%和70%，但在小细胞肺癌中表达很低。GST-π和NSE可作为不同病理类型肺癌鉴别诊断的重要检测指标[2]。
在肺原发性肿瘤中,良性者ｐ16表达89%以上,随着癌组织分化程度的降低ｐ16的表达也降低，特别是小细胞癌最低，故ｐ16可提示肿瘤细胞的增殖活性并可预报预后[19]。
5.2 鼻咽癌
SCC和Cyfra21-1对鼻咽鳞癌敏感。
CEA对鼻咽腺癌较为敏感。
DR70蛋白对鼻咽癌的敏感性为84.8%，可与EBV IgA /VCA联合应用,提高鼻咽癌诊断水平[31]。
5.3 原发性肝癌
AFP是原发性肝癌的首选标志物，但仍有25％～35％的原发性肝癌患者血清AFP呈阴性或低浓度阳性。如AFP、AFP异质体与B超检查结合，可在症状出现前6～12个月作出诊断，使小肝癌诊断率提高到97．5%。AFP、AFP异质体也是反映病情变化和治疗效果的敏感指标，有助于检出亚临床期复发与转移[2，10]。肝癌CA19-9 阳性率为64.6%。此外，γ-谷氨酰转移酶（γ-GT）、谷胱甘肽S-转移酶（GSTs）和脱-γ-羟基凝血酶原（DCP）等有较好的诊断价值，其中以γ-GT和GSTs敏感性和特异性最佳，对于小肝癌及AFP阴性肝癌诊断有重要意义[2]。
5.4 食管癌
SCC和Cyfra21-1对食管鳞癌敏感。食管癌患者外周血中CD44%升高可提示肿瘤复发或属于晚期病人[25]。
5.5 胃癌
CEA、CA72-4、CA19-9是较好的联合检测胃癌指标，可显著提高胃癌诊断的阳性率，有助于观察疗效和发现复发。
日本利用ＰＧI、ＰＧII进行人群普查，使胃癌的早诊率提高到了90%。ＰＧI/ＰＧII比值降低是胃癌和胃腺瘤的高危信号[15]。
在胃癌组织中Ｈ-ras（ｐ21）过表达和淋巴结转移状态密切相关[7]。
胃癌患者外周血中CD44百分比升高与肿瘤发生部位、肿瘤大体类型、肿瘤大小、肿瘤分化程度、淋巴结转移情况、临床分期、年龄均有相关性[24]。
5.6 结、直肠癌
CEA和CA24-2联合检测是最佳标志物组合，可显著提高诊断结直肠癌的敏感性和准确性。也可用于结、直肠癌术后疗效评价、病情分期和复发监测。血清CEA水平变化与结肠癌Duke分期密切相关。当发生肝转移时，CEA升高更为明显。
美国推荐在结直肠癌术前CEA检测有助于分期和制定治疗计划[10]。但不应以CEA指标确定是否进行辅助化疗。推荐术后2年或2年以上每2～3个月检查1次血清CEA，若CEA升高，有必要进一步检查转移灶，但不推荐单用CEA作为常规疗效监测指标。p53和ras也不作为筛选、诊断、分期和疗效监控指标。
肠癌患者外周血中CD44百分比升高与肿瘤发生部位、肿瘤大体类型、肿瘤大小、肿瘤分化程度、淋巴结转移、临床分期、性别、年龄均有相关性[22]。
5.7 胰腺癌
CA19-9对胰腺癌的敏感性达80%，血清中含量的高低提示手术的难易程度，CA19-9低者预后较好；肿瘤复发时，CA19-9可再度升高。如果联合CA 24-2、CEA则可把诊断率提到90%以上[31]。CA125、CA50在胰腺癌也有一定的敏感性。
5.8 乳腺癌
FDA推荐监测ER、PR和HER-2基因，为临床提供治疗依据。
CA15-3对早期（I、II期）乳腺癌阳性率较低。有研究显示CA15-3升高较临床症状及其他试验提前5.3个月提示乳腺癌复发。
CEA对乳腺癌早期阶段敏感性较高。CA15-3、CEA、Cyfra21-1联合检测有助于提高乳腺癌诊断和病情监测的敏感性和特异性。但FDA不推荐作为乳腺癌筛选、诊断、分期和常规疗效监测检查，在缺乏可测量病灶时，CEA升高提示治疗失败。在乳腺癌中检测p53和组织蛋白酶D无临床意义。
有报道检测乳腺癌组织中的Ｐ-ｇｐ表达与否，对病人的预后判断、治疗方案的选择以及联合应用ＭＤＲ逆转剂有积极的意义[7]。
5.9 卵巢癌
CA125是卵巢癌上皮癌的首选标志物[6]，但主要在卵巢浆液性癌及未分化癌中的阳性率比较高,而在粘液性癌中则阳性率比较低。ＣＡ125的升高较临床上能检查到肿瘤要早3～6个月。CA125和CA19-9联合检测提高了卵巢癌诊断的敏感性（91.6％）。CA 125对卵巢癌的疗效和复发监测也有重要价值。应于术后第6天开始测定CA 125，然后依照其半衰期随查，CA 125半衰期若≤25天,经过减瘤术后化疗达到病理完全缓解(CR)的机率较半衰期＞25天的高3.585倍,半衰期长者显示预后差，应给予加强治疗。如果CA 125不能恢复到正常范围，应考虑到有残留肿瘤的可能性。卵巢癌治疗后的1年中，应每3个月检测1次CA 125，1年后每6个月测定1次。
CA125与CA72-4联合检测，两者均阳性时特异性为100%，两者均阴性时，说明无残余肿瘤。
AFP是生殖腺内、外胚胎性肿瘤的首选标志物。AFP升高提示肿瘤组织中存在有内胚瘤成分，卵巢内胚窦瘤中特异性AFP升高，可用于诊断、疗效观察和预后判断。
β-HCG检测有利于绒毛膜癌进行临床分期、疗效观察和预后判断。
5.10 宫颈癌、宫内膜癌
SCC和Cyfra21-1对宫颈鳞癌敏感。
CEA对宫颈腺癌、宫内膜腺癌较为敏感。
ER和PR可作为宫内膜癌常规检测内容并指导内分泌治疗。
检测HPV可辅助诊断宫颈癌。
5.11 前列腺癌
PSA是诊断前列腺癌最敏感的指标，血清PSA水平与前列腺癌肿瘤体积成一定比例关系，PSA水平越高，病情越重，预后较差。
f-PSA和总PSA（t-PSA）的联合应用，采用f/t比值可以明显提高诊断的敏感性，可作为良、恶性的鉴别指标。
5.12睾丸癌
血清AFP和β-HCG可进行临床分期、疗效观察和预后判断[10]。
5.13膀胱癌
NMP22已由ＦＤＡ批准用于膀胱癌患者监测。但良性泌尿生殖系统疾病的假阳性率很高[31]。
检测尿中ＵＢＣ也是ＦＤＡ批准用于监测膀胱移行细胞癌[31]。
Cyfra21-1用4ng/ml标准，其对膀胱癌检出的敏感性可达96%，特异性可达74%。不仅对诊断，还可作为随访，预测复发。
FCM检测尿液，膀胱冲洗液DNA可预测患者治疗后肿瘤复发可能性。
5.14白血病和淋巴瘤[22]
T细胞来源：CD2、CD3 (CD4、CD8 ) 、CD5、CD7
B细胞来源：CD19、CD20、CD22
造血干细胞：CD34
各期髓细胞：CD13、CD14、CD33、MPO（髓过氧化物酶）
红白血病：GlyA（血型糖蛋白A）
巨核细胞白血病：CD41、CD42、CD61
霍奇金病：CD15、CD30
Ph1、bcr-abl融合基因检测有利于靶向治疗。
FCM动态观察白血病化疗前后DNA可发现微小残留病变。
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